Какие препараты используются при проведении химиотерапии? Как действуют химиотерапевтические препараты на человека – свойства и побочные эффекты Общая характеристика основных групп антимикробных химиотерапевтических препаратов

ГБОУ СПО «ПМК» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

ЛЕКЦИЯ

ДЛЯ СТУДЕНТОВ

II а – КУРСА

ПО ДИСЦИПЛИНЕ

Основы микробиологии и иммунологии

СПЕЦИАЛЬНОСТЬ

Фармация

Тема: «ОСНОВЫ ХИМИОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ »

Протокол № ____ от _________

Руководитель ЦМК ______ /Пономарева М.Н./

Методист ________ /Баева Н.В./

Дата _____________________

Составила: Ермакова Л.И.

2012 –2013 уч. год

Тема: «Основы химиотерапии инфекционных заболеваний»

План.

Требования к химиотерапевтическим препаратам.

Механизм действия химиотерапевтических препаратов.

Понятие о химиотерапии и химиопрофилактике.

В медицинской практике для предупреждения и лечения инфекционных болезней давно применяли химические вещества. Индейцы для борьбы с малярией употребляли кору хинного дерева, а в Европе уже в XVI веке применяли ртуть для лечения сифилиса.

Химиотерапия – это применение для лечения заболевания химических веществ, обладающих специфическим действием на клетки возбудителя заболевания и не повреждающих клетки и ткани человека.

Основоположником химиотерапии является немецкий ученый П.Эрлих, получивший в 1910 г. первый химиотерапевтические препараты сальварсан и неосальварсан, содержащие мышьяк. В течение нескольких десятилетий их использовали при лечении сифилиса.

Применение химических препаратов для предупреждения инфекционных заболеваний называется химиопрофилактика.

Для химиопрофилактики используются те же самые препараты, что и для химиотерапии. Многие химиотерапевтические лекарства (сульфаниламиды) используются в качестве профилактического средства, например, для предотвращения послеоперационных осложнений, вызванных патогенными или собственными микробами человека.

Основные группы химиотерапевтических средств.

В настоящее время в арсенале врачей имеется большой набор химиотерапевтических препаратов. Выбор препарата для химиотерапии определяет спектр его активности и чувствительности к нему микроорганизмов. Препараты по специфической активности включают антибактериальные , противогрибковые , антипротозойные и противовирусные препараты.

Среди этих препаратов различают:

· Препараты узкого спектра действия активны в отношении небольших групп микроорганизмов.

· Препараты широкого спектра активны в отношении больших групп микроорганизмов.

Антибактериальные, противогрибковые и антипротозойные препараты тормозят рост либо вызывают гибель микроорганизмов. Противовирусные препараты ингибируют репликацию вирусов, блокируя их адсорбцию на чувствительных клетках, высвобождение вирусного генома либо подавляя вирусспецифические синтезы.
Основные группы химиотерапевтических средств:

Препараты мышьяка : новарсенол, миарсенол, осарсол и др. – применяются при лечении сифилиса, возвратного тифа, амебной дизентерии, сибирской язвы.

Препараты висмута: основной нитрат висмута, ксероформ, бийохинол, бисмоверол, битиурол и др - используются при лечении сифилиса и энтероколитов.

Соединения сурьмы: стибенил, стибазан, сурьмин и др – применяются при лечении лейшманиоза, венерического лимфогранулематоза.

Препараты ртути: салициловая ртуть, двухйодистая ртуть, каломель, ртутная серная мазь (содержит металлическую ртуть) – применяется для лечения сифилиса и гноеродных инфекций.

Новый этап развития химиотерапии начался после синтеза сульфаниламидных препаратов. Это произошло в 1935 году, когда Г.Домагк показал лечебный эффект сульфаниламидного соединения. Оно получило название протозил, или красный стрептоцид. Сын Г.Домагка, заболевший стрептококковой септицемией, стал первым человеком, которого удалось спасти от смерти стрептоцидом.

Сульфаниламидные препараты - синтетические химио­терапевтические средства, производные сульфаниламида, которые подавляют рост бактерий и некоторых крупных вирусов. Они препятствуют усвоению бактериями необходимой для развития последних парааминобензойной кислоты, с которой сульфаниламиды сходны по строению. К этим препаратам относятся стрептоцид, сульфадимезин, норсульфазол - применяются для лечения пневмоний, менин­гита, сепсиса и др. Сульфацил натрий применяется при лечении инфекции мочевыводящих путей (пиелиты, циститы), а также для лечения глазных инфекций Фталазол и сульгин ис­пользуются для лечения кишечных инфекций (дизентерия, энтероколиты).

Производные препараты акридина : риванол, трипафлавин, акрифлавин, акрицин и др. – оказались эффективными лечебными средствами, которые используют при воспалительных заболеваниях зева и носоглотки.

Противотуберкулезные препараты : парааминосалициловая кислота (ПАСК), фтивазид, тибон, сульфонон и др.

Препараты нитрофуранового ряда: фуразолидон, фуродонин и фурагинид - используют при лечении кишечных инфекций.

Алкалоидные препараты : эметин и др. – применяются при лечении больных амебной дизентерией.

Эффективным противовирусным препаратом является интерферон, который препятствует синтезу вирусного белка, тормозит репродукцию вируса. Интерфероновая мазь нашла широкое применение для лечения опоясывающего герпеса и простого герпеса. При лечении некоторых вирусных инфекций используют ДНКазу и РНКазу, способные разрушать вирусные нуклеиновые кислоты. Для подавления синтеза вирионов используют бензамидазол, марборан, аналоги тимидина и глутамина. Для лечения больных гриппом применяют ремантадин. Обладающий избирательным угнетающим действием на этот вирус.

Большое значение имеют антибиотики – химиотерапевтические препараты биологического происхождения.

Активность химиотерапевтических препаратов выражают в единицах действия (ЕД) или в микрограммах (мкг).

Дозы назначаемого лекарства зависят от тяжести болезни. Чем тяжелее она протекает, тем больше должна быть доза лекарства и длительнее лечение.

Химиотерапия – это метод лечения рака, при котором используются химические вещества, одно или несколько лекарств против рака (химиотерапевтические средства), которые предоставляются в рамках стандартизированного режима химиотерапии. Химиотерапия может использоваться в лечебных целях (и почти всегда включает в себя комбинации препаратов), или же она может использоваться для продления жизни или уменьшения симптомов (паллиативная химиотерапия). Химиотерапия является одной из основных категорий медицинской онкологии (медицинская дисциплина, посвященная фармакотерапии рака). При обычном употреблении, термин «химиотерапия» означает использование весьма неспецифических внутриклеточных ядов, особенно в отношении ингибирования процесса клеточного деления, известного как митоз, и исключает агенты, которые более селективно блокируют внеклеточные сигналы роста (т.е. блокаторы сигнальной трансдукции). По чисто историческим причинам, блокада сигналов, стимулирующих рост, поступающих от классических эндокринных гормонов (главным образом, эстрогенов при раке молочной железы и андрогенов при раке предстательной железы), известна как гормональная терапия, в то время как блокада других влияний стимуляторов роста (особенно связанных с рецепторными тирозинкиназами) известна как таргетная терапия (неудачный термин, который может означать, что гормональная терапия и химиотерапия не имеют определенных молекулярных мишеней, хотя это не так).

Важно отметить, что применение препаратов (будь то химиотерапия, гормональная терапия или таргетная терапия) составляет «системную терапию» рака, поскольку эти препараты вводятся в кровоток и, следовательно, в принципе, способны лечить рак в любой анатомической локализации в организме. Системная терапия часто используется в сочетании с другими методами, которые представляют собой «местную терапию» (т.е. лечение, эффективность которого ограничена анатомической областью, где оно применяется) рака, например, лучевая терапия, хирургия, и / или гипертермия. Традиционные химиотерапевтические агенты являются цитотоксическими, поскольку они вмешиваются в процесс клеточного деления (митоз), но раковые клетки отличаются друг от друга в их восприимчивости к этим агентам. В значительной степени, химиотерапия может рассматриваться как способ повреждения клеток, который затем может привести к гибели клеток, если инициируется апоптоз. Многие из побочных эффектов химиотерапии могут быть прослежены до повреждения нормальных клеток, которые быстро делятся и, таким образом, чувствительны к анти-митотическим препаратам: клетки в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, а также волосяных фолликулах. Это приводит к наиболее распространенным побочным эффектам химиотерапии: миелосупрессии (снижение производства клеток крови, а, следовательно, иммунодефициту), мукозиту (воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) и алопеции (выпадение волос). Из-за воздействия на клетки иммунной системы (особенно лимфоциты), химиотерапевтические препараты часто находят применение для лечения целого ряда заболеваний, которые возникают в результате гиперактивности иммунной системы против самой себя (так называемый аутоиммуннитет). К ним относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, васкулит и многие другие.

Стратегии лечения

Есть целый ряд стратегий применения химиотерапевтических препаратов, используемых сегодня. Химиотерапия может применяться в лечебных целях, или же для продления жизни или смягчения симптомов. Химиотерапия с комбинированной модальностью включает в себя применение препаратов в сочетании с другими способами лечения рака, такими как лучевая терапия, хирургическое вмешательство и / или гипертермическая терапия. Индукционная химиотерапия является первой линией терапии рака с использованием химиотерапевтического препарата. Этот тип химиотерапии используется в лечебных целях. Консолидационная химиотерапия используется после ремиссии, чтобы продлить общее время без признаков заболевания и улучшить общую выживаемость. Применяется такой препарат, который применялся до ремиссии. Интенсификационная химиотерапии идентична консолидационной химиотерапий, однако при ней используется другое лекарство. Комбинированная химиотерапия включает лечение пациента целым рядом различных препаратов одновременно. Препараты различаются по механизму и побочным эффектам. Наиболее важным преимуществом является сведение к минимуму шансов развития резистентности к любому из препаратов. Кроме того, препараты часто могут быть использованы в более низких дозах, что снижает токсичность. Неоадъювантная химиотерапия дается до местного лечения, такого как хирургия, и предназначена для уменьшения первичной опухоли. Она также применяется при видах рака с высоким риском микрометастатического заболевания. Адъювантная химиотерапия применяется после местного лечения (лучевая терапия или хирургическое вмешательство). Она может быть использована, когда имеется мало свидетельств о раке, но есть риск рецидива. Она также полезна для уничтожения любых раковых клеток, которые распространились на другие части тела. Эти микрометастазы можно лечить с помощью адъювантной химиотерапии, что может уменьшить частоту рецидивов, вызванных этими вкрапленными клетками. Поддерживающая химиотерапия – это повторное лечение низкими дозами для продления ремиссии. Резервная химиотерапия или паллиативная химиотерапия применяется без лечебной цели, и предназначена для того, чтобы просто снизить опухолевую нагрузку и увеличить продолжительность жизни. Для этих режимов лечения, в общем, ожидается лучший профиль токсичности. Все режимы химиотерапии требуют, чтобы пациент был способен проходить лечение. Общее состояние больного часто используется в качестве меры для определения того, может ли пациент проходить химиотерапию, и требуется ли снижение дозы. Поскольку только часть клеток в опухоли умирают при каждой процедуре (фракциональное уничтожение), для продолжения уменьшения размера опухоли должны быть введены повторные дозы. В современных режимах химиотерапии используется циклическое медикаментозное лечение, при этом частота и продолжительность лечения ограничиваются токсичностью лечения для пациента.

Эффективность

Эффективность химиотерапии зависит от типа и стадии рака. Общая эффективность может варьироваться от полного излечения, как при некоторых видах рака, например, некоторых лейкозов, неэффективного лечения, например, в случае некоторых опухолей головного мозга, до полной бесполезности в других видах рака, таких как большинство видов немеланомного рака кожи.

Дозировка

Подбор правильной дозировки для химиотерапии может быть трудным: если доза будет слишком низкой, то лечение будет неэффективным против опухоли, в то время как чрезмерно высокая доза вызовет токсичность (побочные эффекты), неприемлемую для пациента. Стандартный метод определения дозировки для химиотерапии основан на вычисленной площади поверхности тела (ППТ). ППТ обычно рассчитывается с использованием математической формулы или номограммы, в которую включены такие параметры, как вес и рост пациента. Эта формула была первоначально получена в 1916 году в исследовании, когда ученые попытались перевести лекарственные дозы, установленные на лабораторных животных, в эквивалентные дозы для человека. В исследовании участвовало только 9 человек. После введения в медицинскую практику химиотерапии (в 1950-х годах), формула ППТ была принята в качестве официального стандарта для дозирования химиотерапии из-за отсутствия лучшего варианта. В последнее время, действенность этого метода при расчете единых доз была поставлена под сомнение. Причина этого заключается в том, что формула учитывает только рост и вес индивидуума. Абсорбция лекарственного средства и его выведение из организма зависят от множества факторов, включая возраст, пол, обмен веществ, болезненное состояние, функции органа, взаимодействия с другими веществами, генетику и степень ожирения, что оказывает значительное влияние на реальную концентрацию препарата в кровотоке пациента. В результате, существует высокая степень изменчивости в системной концентрации лекарственного средства химиотерапии у пациентов, которым вводили дозу в соответствии с ППТ. Была продемонстрирована более чем 10-кратная изменчивость для многих лекарственных средств. Другими словами, если два пациента получают одинаковую дозу данного препарата на ППТ, концентрация этого препарата в крови одного пациента может быть в 10 раз выше, или ниже, по сравнению с другим пациентом. Эта изменчивость характерна для многих химиотерапевтических препаратов, дозируемых по ППТ, и была продемонстрирована в исследовании 14 распространенных препаратов химиотерапии. Результат этой фармакокинетической вариабельности среди пациентов состоит в том, что многие пациенты не получают правильную дозу для достижения оптимальной эффективности лечения с минимальными токсическими побочными эффектами. У некоторых пациентов случается передозировка, в то время как у других используется заниженная доза. Например, в рандомизированном клиническом исследовании, исследователи обнаружили, что 85% пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших 5-фторурацил (5-ФУ), не получали оптимальную терапевтическую дозу при дозировании по ППТ, 68% получали заниженную дозу и у 17% была обнаружена передозировка. Недавно в научной среде разразился спор по поводу использования ППТ для расчета дозы химиотерапии для пациентов, страдающих ожирением. Из-за более высокой ППТ, врачи часто произвольно уменьшают дозу, которая устанавливается по формуле ППТ, из-за страха передозировки. Во многих случаях, это может привести к неоптимальному лечению. Несколько клинических исследований показали, что при установлении индивидуального режима дозирования химиотерапии для достижения оптимального системного воздействия лекарственного средства, результаты лечения улучшаются и токсические побочные эффекты уменьшаются. В клиническом исследовании 5-FU, приведенном выше, пациенты, доза которых была скорректирована для достижения предопределенного целевого воздействия, продемонстрировали 84% улучшение в скорости реакции на лечение и шестимесячное улучшение в показателях общей выживаемости (ОВ) по сравнению с пациентами, дозируемыми по ППТ. В том же исследовании, исследователи сравнили частоту обычной токсичности, связанной с 5-FU, между пациентами, принимавшими скорректированную дозу и пациентами, дозированными по ППТ. Распространенность изнурительной диареи была снижена с 18% в группе ППТ до 4% в группе пациентов, принимавших скорректированную дозу. Были устранены серьезные гематологические побочные эффекты. Из-за пониженной токсичности, пациенты со скорректированными дозами смогли продолжать лечение в течение более длительных периодов времени. Пациенты, получавшие дозу препарата в соответствии с их ППТ, лечились в общей сложности 680 месяцев, в то время как пациенты со скорректированной дозой лечились в общей сложности 791 месяц. Завершение курса лечения является важным фактором в достижении лучших результатов лечения. Аналогичные результаты были получены в исследовании с участием пациентов с колоректальным раком, получавших популярную схему лечения FOLFOX. Частота серьезной диареи была снижена с 12% в группе, дозированной по ППТ, до 1,7% в группе со скорректированной дозой, и частота тяжелого мукозита была снижена с 15% до 0,8%. Исследование FOLFOX также продемонстрировало улучшение результатов лечения. Частота положительного ответа увеличилась с 46% в группе, дозированной по ППТ, до 70% в группе скорректированой дозы. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) улучшились через шесть месяцев в группе со скорректированной дозой. Одним из подходов, который может помочь врачам индивидуализировать режим дозирования при химиотерапии, является измерение уровней препарата в плазме крови с течением времени и коррекция дозы в соответствии с формулой или алгоритмом для достижения оптимального воздействия. С помощью установленного целевого воздействия для оптимизации эффективности лечения с минимальной токсичностью, дозирование может быть персонифицировано для достижения целевого воздействия и оптимальных результатов для каждого пациента. Такой алгоритм был использован в клинических испытаниях, указанных выше, и привел к значительному улучшению результатов лечения. Онкологи уже могут индивидуально подбирать дозирование некоторых лекарств от рака, на основании их воздействия. Дозирование карбоплатина и бусульфана основывается на результатах анализов крови, для вычисления оптимальной дозы для каждого пациента. Простые анализы крови также доступны для оптимизации дозы метотрексата, 5-FU, паклитаксела и доцетаксела.

Типы

Алкилирующие агенты

Алкилирующие агенты являются старейшей группой химиопрепаратов, используемых на сегодняшний день. Первоначально их получали из горчичного газа, используемого во время Первой мировой войны. В настоящее время существует много типов алкилирующих агентов. Они называются так благодаря их способности алкилировать много молекул, включая белки, РНК и ДНК. Эта способность ковалентно связываться с ДНК с помощью их алкильной группы является основной причиной их противоракового действия. ДНК состоит из двух нитей, и молекулы могут либо связываться дважды в одну нить ДНК (внутрицепочная поперечная сшивка), или могут связываться один раз с обеими нитями (межнитевая поперечная сшивка). Если клетка пытается реплицировать сшитой ДНК во время деления клетки, или пытается восстановить ее, нити ДНК могут разрушиться. Это приведет к форме программируемой гибели клеток, которая называется апоптозом. Алкилирующие агенты будут действовать в любой точке клеточного цикла, и, таким образом, являются лекарственными препаратами, независимыми от клеточного цикла. По этой причине, эффект, который эти препараты оказывают на клетки, зависит от дозы; фракция клеток, которые умирают, прямо пропорциональна дозе препарата. Подтипы алкилирующих агентов: азотистый иприт, нитрозомочевины, тетразины, азиридины, цисплатины и их производные, а также неклассические алкилирующие агенты. Азотистые иприты включают мехлорэтамин, циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид и бусульфан. Нитрозомочевины включают N-нитрозо-N-метилмочевину (MNU), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и семустин (MeCCNU), фотемустин и стрептозотоцин. Тетразины включают дакарбазин, митозоломид и темозоламид. Азиридины включают препараты Thiotepa, mytomycin и diaziquone (AZQ). Цисплатин и его производные включают цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. Эти препараты ухудшают функцию клеток путем образования ковалентных связей с амино-, карбоксильными, сульфгидрильными и фосфатными группами в биологически важных молекулах. Неклассические алкилирующие агенты включают прокарбазин и гексаметилмеламин.

Антиметаболиты

Антиметаболиты представляют собой группу молекул, которые препятствуют синтезу ДНК и РНК. Многие из них имеют подобную строительным блокам ДНК и РНК структуру. Строительные блоки представляют собой нуклеотиды; молекулу, содержащую нуклеотидное основание, сахар и фосфатную группу. Нуклеоснования подразделяются на пурины (гуанин и аденин) и пиримидины (цитозин, тимин и урацил). Антиметаболиты напоминают либо нуклеотидные основания, либо нуклеозиды (нуклеотид без фосфатной группы), но имеют измененные химические группы. Эти препараты оказывают свое действие либо путем блокирования ферментов, необходимых для синтеза ДНК, или же оказываются включенными в ДНК или РНК. Ингибируя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, потому что ДНК не может дублировать сама себя. Кроме того, после ошибки включения молекул в ДНК может произойти повреждение ДНК и индуцируется программируемая гибель клеток (апоптоз). В отличие от алкилирующих агентов, антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только в определенной части клеточного цикла, в этом случае, в S-фазе (фаза синтеза ДНК). По этой причине, при определенной дозе, при увеличении дозы будет наблюдаться эффект плато и отсутствие пропорционального увеличения смерти клеток. Подтипы антиметаболитов: анти-фолаты, фторпиримидины, аналоги дезоксинуклеозида и тиопурины. Анти-фолаты включают метотрексат и пеметрексед. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), фермент, который регенерирует тетрафолат из дигидрофолата. Когда фермент ингибируется метотрексатом, уменьшаются клеточные уровни коферментов фолата. Они необходимы для производства тимидилата и пурина, оба из которых необходимы для синтеза ДНК и деления клеток. Пеметрексед является еще одним анти-метаболитом, который влияет на производство пурина и пиримидина, и, следовательно, также ингибирует синтез ДНК. В первую очередь, он ингибирует фермент тимидилатсинтазы, но также оказывает влияние на дигидрофолатредуктазу, аминоимидазол-карбоксамид-рибонуклеотид формилтрансферазу и глицинамид-рибонуклеотид формилтрансферазу. Фторпиримидины включают фторурацил и капецитабин. Фторурацил является аналогом нуклеооснования, который метаболизируется в клетках с образованием, по меньшей мере, двух активных продуктов; 5-флуоурудин монофосфата (FUMP) и 5-фтор-2"-дезоксиуридин 5"-фосфата (fdUMP). FUMP включается в РНК и fdUMP ингибирует фермент тимидилатсинтазы; оба события приводят к гибели клеток. Капецитабин является пролекарством 5-фторурацила, которое расщепляется в клетках для получения активного лекарственного средства. Аналоги дезоксинуклеозида включают цитарабин, гемцитабин, децитабин, Vidaza, Флударабин, неларабин, кладрибин, Clofarabine и Pentostatin. Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин.

Антимикротубулиновые агенты

Антимикротрубочковые агенты – это химические вещества растительного происхождения, которые блокируют деление клеток, предотвращая функцию микротрубочек. Микротрубочки являются важной клеточной структурой, состоящей из двух белков; альфа-тубулина и бета-тубулина. Они представляют собой полые стержнеобразные структуры, которые необходимы для деления клеток, среди других клеточных функций. Микротрубочки – это динамические структуры, а это значит, что они постоянно находятся в состоянии сборки и разборки. Алкалоиды барвинка и таксаны – это две основные группы антимикротрубочковых агентов, и, хотя обе группы препаратов вызывают дисфункцию микротрубочек, механизмы их действия полностью противоположны. Алкалоиды барвинка предотвращают образование микротрубочек, в то время как таксаны предотвращают разборку микротрубочек. Таким образом, они предотвращают завершение митоза раковых клеток. После этого происходит клеточный цикл, который индуцирует запрограммированную гибель клетки (апоптоз). Кроме того, эти препараты могут влиять на рост кровеносных сосудов, важный процесс, который используют опухоли для того, чтобы расти и метастазировать. Алкалоиды барвинка получают из Мадагаскарского барвинка, Катарантуса Розового (ранее известного как барвинок розовый). Они связываются со специфическими участками на тубулине, ингибируя сборку тубулина в микротрубочки. Оригинальные алкалоиды барвинка являются полностью естественными химическими веществами, которые включают винкристин и винбластин. После успеха этих препаратов, были произведены полусинтетические алкалоиды барвинка: винорелбин, виндезин и винфлунин. Эти препараты являются специфичными в отношении клеточного цикла. Они связываются с молекулами тубулина в S-фазе и предотвращают образование микротрубочек, необходимое для М-фазы. Таксаны являются природными и полусинтетическими препаратами. Первый лекарственный препарат из этого класса, паклитаксел, первоначально был извлечен из дерева тихоокеанский тис, Taxus brevifolia. В настоящее время этот препарат, а также другой препарат из этого класса, доцетаксел, получают полусинтетически из химического вещества, содержащегося в коре другого дерева – тиса ягодного. Эти препараты способствуют стабильности микротрубочек, предотвращая их разборку. Паклитаксел предотвращает клеточный цикл на границе G2-M, в то время как доцетаксел оказывает свое действие во время S-фазы. Таксаны трудны в разработке в качестве лекарственных средств, так как они плохо растворимы в воде . Подофиллотоксин – это противоопухолевый лигнан, получаемый в основном из растения подофилл (Podophyllum peltatum) и гималайский подофилл (Podophyllum hexandrum или Podophyllum emodi). Он обладает противомикротрубочковой активностью, и его механизм действия аналогичен алкалоидам барвинка в том, что он связывается с тубулином, подавляя образование микротрубочек. Подофиллотоксин используется для производства двух других препаратов с различными механизмами действия: этопозид и тенипозид.

Ингибиторы топоизомеразы

Ингибиторы топоизомеразы – это препараты, которые влияют на активность двух ферментов: топоизомераза I и топоизомераза II. Когда разматывается двухцепочечная спираль ДНК, во время репликации ДНК или транскрипции, например, прилегающая закрытая ДНК становится более жесткой (образуя супервитки), что по виду напоминает внутренности середины скрученной веревки. Стресс, вызванный этим эффектом, отчасти вызывается ферментами топоизомеразы. Они производят одно- и двунитевые разрывы в ДНК, снижая напряжение в цепи ДНК. Это способствует нормальному раскручиванию ДНК во время репликации или транскрипции. Ингибирование топоизомеразы I или II препятствует обоим этим процессам. Два ингибитора топоизомеразы I, иринотекан и топотекан, полусинтетически получают из камптотецина, который получают из китайского декоративного дерева Камптотека. Препараты, которые нацелены на топоизомеразу II, можно разделить на две группы. Ингибиторы топоизомеразы II вызывают повышение уровней ферментов, связанных с ДНК. Это предотвращает репликацию и транскрипцию ДНК, вызывает разрывы ДНК и приводит к запрограммированной клеточной гибели (апоптозу). Эти средства включают этопозид, доксорубицин, митоксантрон и тенипозил. Вторая группа, каталитические ингибиторы – лекарственные средства, которые блокируют активность топоизомеразы II, и, следовательно, предотвращают синтез и трансляцию ДНК, так как ДНК не может должным образом раскрутиться. Эта группа включает в себя новобиоцин, merbarone и акларубицин, которые также имеют другие важные механизмы действия.

Цитотоксические антибиотики

Цитотоксические антибиотики – это группа препаратов, которые имеют различные механизмы действия. Общим в них является то, что они прерывают деление клеток. Наиболее важной подгруппой этих препаратов являются антрациклины и блеомицины; другие известные примеры включают митомицин С, митоксантрон и актиномицин. Среди антрациклинов, первыми были разработаны доксорубицин и даунорубицин, которые были получены из бактерии Streptomyces peucetius. Производные этих соединений включают эпирубицин и идарубицин. Другие препараты из группы антрациклинов, используемые в клинической практике, - это пирарубицин, акларубицин и митоксантрон. Механизм действия антрациклинов включает интеркаляцию ДНК (вставку молекулы между двумя нитями ДНК), создание свободных радикалов, обладающих высокой реакционной способностью, которые повреждают межклеточные молекулы; и ингибирование топоизомеразы. Актиномицин представляет собой сложную молекулу, которая интеркалирует ДНК и предотвращает синтез РНК. Блеомицин, гликопептид, изолированный из Streptomyces verticillus, также встраивается в ДНК, но производит свободные радикалы, которые повреждают ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла, проходит химическое восстановление и вступает в реакцию с кислородом. Митомицин – цитотоксический антибиотик со способностью алкилировать ДНК.

Введение в организм

Большинство препаратов химиотерапии применяются внутривенно, хотя ряд веществ могут быть введены перорально (например, мелфалан, бусульфан, капецитабин). Существует множество внутривенных способов введения лекарственных средств, известных как сосудистые устройства доступа. К ним относятся инфузионное устройство с иглой-бабочкой, периферическая канюля, срединный катетер, периферийно вставленный центральный катетер, центральный венозный катетер и имплантируемый порт. Устройства имеют различные применения в отношении продолжительности лечения химиотерапией, способов доставки и видов химиотерапевтических веществ. В зависимости от пациента, вида рака, стадии рака, типа химиотерапии и дозировки, внутривенную химиотерапию можно использовать стационарно или амбулаторно. Для непрерывного, частого или длительного внутривенного введения химиотерапии, в сосудистую систему могут быть хирургическим путем вставлены различные системы, чтобы сохранить доступ лекарства в организм. Обычно используемые системы - Hickman line, the Port-a-Cath, and thePICC line. Они имеют более низкий риск инфекции, гораздо меньший риск флебита или кровоподтеков, и не связаны с необходимостью в повторного введения периферических канюль. Изолированная перфузия конечности (часто используется при меланоме), или изолированное вливание препарата химиотерапии в печень или легкое, были использованы для лечения некоторых опухолей. Основная цель этих подходов заключается в предоставлении очень высокой дозы химиотерапии в опухолевых участках, не вызывая сильного системного повреждения. Эти подходы могут помочь контролировать одиночные или ограниченные метастазы, но они по определению не носят системный характер, и, следовательно, не лечат распределенные метастазы или микрометастазы. Местные химиотерапевтические препараты, такие как 5-фторурацил, используются для лечения некоторых случаев немеланомного рака кожи. Если рак влияет на центральную нервную систему, или связан с менингеальной болезнью, может применяться интратекальная химиотерапия.

Побочные эффекты

Химиотерапевтические методы имеют ряд побочных эффектов, которые зависят от типа используемых препаратов. Наиболее часто используемые препараты влияют, в основном, на быстро делящиеся клетки организма, такие как клетки крови и клетки, выстилающие полости рта, желудка и кишечника. Токсичность химиотерапии может возникнуть сразу после введения, в течение нескольких часов или дней, или проявляться хронически, от нескольких недель до нескольких лет.

Иммунодепрессанты и миелосупрессия

Практически все химиотерапевтические препараты могут вызывать угнетение иммунной системы, часто парализующее костный мозг и приводящее к уменьшению уровней лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Анемия и тромбоцитопения могут улучшиться при переливании крови. Нейтропения (уменьшение числа нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,5 х 109 / л) может быть улучшена при введении синтетических G-CSF (гранулоцит-колониестимулирующих факторов, например, филграстим, ленограстим). В случае очень тяжелой миелосупрессии, которая происходит при некоторых режимах лечения, разрушаются практически все стволовые клетки костного мозга (клетки, которые производят белые и красные кровяные клетки), а это означает необходимость трансплантации аллогенных или аутологичных клеток костного мозга. (При аутогенной трансплантации клеток костного мозга, клетки удаляются из организма пациента до лечения, их количество увеличивается и затем они повторно вводятся в организм. При аллогенной трансплантации клеток костного мозга, источником является донор). Тем не менее, у некоторых пациентов по-прежнему развивается заболевание из-за этого вмешательства в костный мозг. Хотя пациентам рекомендуется мыть руки, избегать контактов с больными людьми, а также предпринимать другие шаги для сокращения инфекции, около 85% инфекций происходят из-за естественных микроорганизмов, находящихся в желудочно-кишечном тракте пациента (в том числе в полости рта) и коже. Это может проявляться в виде системных инфекций, таких как сепсис, или в виде локализованных вспышек, таких как простой герпес, опоясывающий лишай или другие виды инфекций Herpesviridea. Иногда химиотерапия откладывается, потому что иммунная система подавлена до критически низкого уровня. В Японии, правительство одобрило использование некоторых лекарственных грибов, таких как траметес разноцветный, для противодействия подавлению иммунной системы у пациентов, подвергающихся химиотерапии.

Тифлит

В связи с подавлением иммунной системы, тифлит является «опасным для жизни желудочно-кишечным осложнением при химиотерапии». Тифлит – это кишечная инфекция, которая может проявляться через следующие симптомы: тошнота, рвота, понос, вздутие живота, лихорадка, озноб или боль и чувствительность брюшной полости. Тифлит – состояние, требующее неотложной медицинской помощи. Оно имеет очень плохой прогноз и часто оканчивается смертельным исходом без своевременной диагностики и лечения. Успешное лечение зависит от ранней диагностики с высоким индексом подозрительности и с использованием КТ-сканирования, консервативного лечения для неосложненных случаев заболевания, а иногда с использованием гемиколэктомии с согласия пациента для предотвращения рецидива.

Желудочно-кишечные расстройства

Тошнота, рвота, анорексия, диарея, спазмы в животе, запоры являются распространенными побочными эффектами химиотерапевтических препаратов, которые убивают быстро делящиеся клетки. Недоедание и обезвоживание могут наблюдаться в том случае, когда пациент не потребляет достаточного количества пищи и питья, или когда пациента часто рвет в результате желудочно-кишечного повреждения. Это может привести к быстрой потере веса, а иногда и к увеличению веса, если пациент ест слишком много в попытке снизить тошноту или изжогу. Увеличение веса также может быть вызвано некоторыми стероидными препаратами. Эти побочные эффекты могут часто быть уменьшены или устранены при приеме противорвотных препаратов. Часто рекомендуются меры по самообслуживанию, такие как частый прием пищи небольшими порциями и питье прозрачных жидкостей или имбирного чая. В общем, это временный эффект, который часто проходит в течение недели после окончания лечения. Тем не менее, высокий индекс подозрения уместен, так как понос и вздутие живота также являются симптомами тифлита, очень серьезного и потенциально опасного для жизни состояния, которое требует немедленного лечения.

Анемия

Анемия у онкологических больных может быть комбинированным исходом болезни, вызванным миелосупрессивной химиотерапией, а также возможными причинами, связанными с раком, такими как кровотечение, разрушение клеток крови (гемолиз), наследственное заболевание, нарушение функции почек, недостаточность питания и / или анемия хронических заболеваний. Способы смягчения анемии включают введение гормонов, чтобы увеличить производство крови (эритропоэтин), железа и переливания крови. Миелосупрессивная терапия может вызывать склонность к кровотечению, что приводит к анемии. Лекарственные препараты, которые быстро убивают делящиеся клетки или клетки крови, могут уменьшить количество тромбоцитов в крови, что может привести к ушибам и кровотечениям. Крайне низкое количество тромбоцитов может быть временно увеличено путем переливания тромбоцитов. Разрабатываются новые препараты для увеличения количества тромбоцитов во время химиотерапии. Иногда химиотерапия откладывается, чтобы восстановить количество тромбоцитов.

Усталость

Усталость может быть следствием рака или его лечения. Усталость может длиться в течение от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения. Одной из физиологических причин усталости является анемия, которая может быть вызвана химиотерапией, хирургией, лучевой терапией, первичными и метастатическими заболеваниями и / или истощением. Анаэробные упражнения полезны в снижении усталости у людей с солидными опухолями.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота являются одними из самых неприятных побочных эффектов лекарственных средств для лечения рака. В 1983 году Коутс и др. обнаружили, что пациенты, получающие химиотерапию, определяют тошноту и рвоту в качестве первого и второго из наиболее серьезных побочных эффектов. До 20% пациентов, получающих высокую дозу рвотных препаратов, откладывали, или даже отказывались, от потенциально лечебных процедур. Тошнота и рвота, индуцированные химиотерапией, часто встречаются при приеме большого количества средств от рака и при некоторых формах рака. С 1990-х годов, было разработано и коммерциализовано несколько новых классов противорвотных средств, ставших почти универсальным стандартом в химиотерапии, и помогающих успешно справляться с этими симптомами у значительной части пациентов. Эффективное устранение этих неприятных симптомов приводит к повышению качества жизни для пациентов и повышению эффективности циклов лечения, из-за снижения случаев прекращения лечения из-за лучшей переносимости пациентом, а также из-за улучшения общего состояния здоровья пациента.

Потеря волос

Выпадение волос (алопеция) может быть вызвана химиотерапией, которая убивает быстро делящиеся клетки; другие лекарства могут вызвать истончение волос. Эти эффекты чаще всего являются временными: волосы обычно начинают отрастать через несколько недель после окончания лечения, а иногда может измениться их цвет, текстура, толщина и стиль. Иногда волосы имеют тенденцию к скручиванию после возобновления роста, в результате чего наблюдается явление «локоны химиотерапии». Крупная потеря волос происходит чаще всего с приемом таких лекарственных средств, как доксорубицин, даунорубицин, паклитаксел, доцетаксел, циклофосфамид, ифосфамид и этопозид. Постоянное истончение или выпадение волос может быть следствием некоторых стандартных схем химиотерапии. Выпадение волос, индуцированное химиотерапией, происходит через не-андрогенные механизмы, и может проявляться как генерализованная алопеция, телогеновая алопеция, или реже – очаговая алопеция. Это обычно связано с системным лечением из-за высокой скорости митоза волосяных фолликулов, и более обратимо, чем андрогенная потеря волос, хотя могут иметь место постоянные случаи. Химиотерапия вызывает потерю волос у женщин чаще, чем у мужчин. Охлаждение кожи головы – это средство для предотвращения постоянного и временного выпадения волос; однако имеются опасения по поводу этого метода.

Вторичные новообразования

После успешной химиотерапии и / или лучевой терапии может произойти развитие вторичной неоплазии. Наиболее распространенной вторичной неоплазией является вторичная острая миелоидная лейкемия, которая развивается главным образом после обработки алкилирующими агентами или ингибиторами топоизомеразы. Пережившие рак в детстве имеют более чем в 13 раз больше шансов на развитие вторичных новообразований в течение 30 лет после лечения. Однако, это увеличение риска может быть не полностью связано с химиотерапией.

Бесплодие

Некоторые виды химиотерапии являются гонадотоксическими и могут привести к бесплодию. Виды химиотерапии с высоким риском включают прием прокарбазина и других алкилирующих препаратов, таких как циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, мелфалан, хлорамбуцил и хлорметин. Препараты со средним уровнем риска включают доксорубицин и аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин. С другой стороны, методы лечения с низким риском гонадотоксичности включают вещества, являющиеся производными растений, такие как винкристин и винбластин, антибиотики, такие как блеомицин и дактиномицин, и антиметаболиты, такие как метотрексат, меркаптопурин и 5-фторурацил. Женское бесплодие после химиотерапии, как представляется, является вторичным по отношению к преждевременной недостаточности яичников при потере примордиальных фолликулов. Эта потеря не обязательно является прямым следствием воздействия химиотерапевтических средств, но может быть связана с увеличением скорости инициирования роста, чтобы заменить поврежденные развивающиеся фолликулы. Пациенты могут выбирать между несколькими методами сохранения фертильности до химиотерапии, в том числе криоконсервацией спермы, ткани яичников, ооцитов или эмбрионов. Поскольку более половины больных раком - люди пожилого возраста, этот побочный эффект имеет значение только для меньшинства пациентов. Исследование, проведенное во Франции в период между 1999 и 2011 годами, показало, что замораживание эмбриона до введения гонадотоксических агентов у женщин вызвало задержку лечения в 34% случаев, а также живорождение у 27% выживших пациентов, которые хотели забеременеть. Потенциальные защитные или смягчающие препараты включают аналоги ГнРГ. Несколько исследований показали наличие защитного эффекта в естественных условиях в организме человека, но некоторые исследования не показывают такого эффекта. Сфингозин-1-фосфат (S1P) показал аналогичный эффект, но его механизм ингибирования сфингомиелинового пути апоптоза может также влиять на апоптозное действие химиотерапевтических препаратов. В химиотерапии при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, исследование пациентов, которым давали циклофосфамид в одиночку при тяжелой апластической анемии показало, что восстановление функции яичников происходило у всех женщин в возрасте до 26 лет во время трансплантации, но только у пяти из 16 женщин старше 26 лет .

Тератогенность

Химиотерапия является тератогенной во время беременности, особенно в первом триместре, до такой степени, что если беременность в этот период обнаруживается во время химиотерапии, как правило, рекомендуется аборт. Лечение во время второго и третьего триместра обычно не увеличивает риск тератогенности и побочные эффекты на когнитивное развитие, но может увеличить риск возникновения различных осложнений беременности и миелосупрессии плода. У мужчин, ранняя химиотерапия или лучевая терапии, как представляется, не вызовет никакого увеличения генетических дефектов или врожденных пороков развития у их детей, зачатых после терапии. Применение вспомогательных репродуктивных технологий и методов микроманипуляции может увеличить этот риск. У женщин, ранее проходивших химиотерапию, не наблюдается увеличение риска выкидыша и врожденных пороков развития у младенцев. Однако, когда практикуется искусственное оплодотворение и криосохранение эмбриона во время или вскоре после лечения, существуют возможные генетические риски для растущих ооцитов, и, следовательно, рекомендуется осуществлять скрининг младенцев.

Периферийная невропатия

30-40 процентов пациентов, проходящих химиотерапию, испытывают периферическую невропатию, вызванную химиотерапией, прогрессивное, непреходящее, и часто необратимое состояние, вызывающее боль, покалывание, онемение и чувствительность к холоду, начиная с ладоней и ступней, а иногда прогрессирующее до конечностей целиком. Препараты химиотерапии, вызывающие периферическую невропатию, включают талидомид, эпотилон, алкалоиды барвинка, таксаны, ингибиторы протеасомы, а также препараты на основе платины. Возникновение ПН и ее степень определяется выбором препарата, продолжительностью использования, общим количеством потребленного препарата и тем, страдает ли пациент уже периферической невропатией. Хотя симптомы в основном являются сенсорными, в некоторых случаях поражаются двигательные нервы и вегетативная нервная система. ПН часто начинает развиваться после первой дозы химиотерапии и ее тяжесть увеличивается по мере продолжения лечения, однако этот прогресс, как правило, выравнивается по завершении лечения. Препараты на основе платины являются исключением; при приеме этих препаратов, ощущение может продолжать ухудшаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения. Некоторые виды ПН представляются необратимыми. Боль часто можно контролировать при помощи лекарств или других способов лечения, но онемение, как правило, устойчиво к лечению.

Когнитивные нарушения

Некоторые пациенты сообщают об усталости или неспецифических нейрокогнитивных проблемах, таких как неспособность сосредоточиться; это иногда называется «когнитивные нарушения после химиотерапии», или «воздействие химиотерапии на мозг».

Синдром лизиса опухолей

В случае особо крупных опухолей и раковых образований с высоким количеством белых клеток, таких как лимфома, тератома, а также некоторые лейкозы, у некоторых пациентов развивается синдром лизиса опухоли. Быстрое разрушение раковых клеток приводит к высвобождению химических веществ из внутренностей клетки. Вслед за этим, в крови образуются высокие уровни мочевой кислоты, калия и фосфата. Высокие уровни фосфата вызывают вторичный гипопаратиреоз, что приводит к снижению уровня кальция в крови. Это вызывает повреждение почек. Высокие уровни калия могут привести к сердечной аритмии. Хотя у пациентов с большими опухолями профилактика лизиса опухоли доступна и часто начинается, этот опасный побочный эффект может привести к смерти при отсутствии лечения.

Повреждение органов

Кардиотоксичность (повреждение сердца) особенно заметна при использовании антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин и липосомальный доксорубицин). Причина этого, скорее всего, связана с образованием свободных радикалов в клетке и последующим повреждением ДНК. Другие химиотерапевтические агенты, которые вызывают кардиотоксичность, однако, реже делают это, включают циклофосфамид, доцетаксел и клофарабин . Гепатотоксичность (повреждение печени) может быть вызвана многими цитостатическими препаратами. Восприимчивость человека к повреждению печени может быть изменена другими факторами, такими, как сам рак, вирусный гепатит, иммуносупрессия и дефицит питательных веществ. Повреждение печени может быть связано с повреждением клеток печени, печеночным синусоидальным синдромом (обструкция вены в печени), холестазом (когда желчь не перетекает из печени в кишечник) и фиброзом печени. Нефротоксичность (повреждение почек) может быть вызвана синдромом лизиса опухоли, а также прямым воздействием клиренса препарата почками. Различные препараты влияют на различные части почек и токсичность может быть бессимптомной (наблюдаться только в анализах крови или мочи) или может привести к острой почечной недостаточности. Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) является распространенным побочным эффектом препаратов на основе платины, которые могут вызывать такие симптомы, как головокружение.

Другие побочные эффекты

Менее распространенные побочные эффекты препаратов химиотерапии включают покраснение кожи (эритема), сухость кожи, повреждение ногтей, сухость во рту (ксеростомия), задержку воды и импотенцию. Некоторые лекарства могут вызвать аллергические или псевдоаллергические реакции. Специфические химиотерапевтические средства связаны с органоспецифической токсичностью, включая сердечно-сосудистые заболевания (например, доксорубицин), интерстициальное заболевание легких (например, блеомицин) и иногда вторичные новообразования (например, МОРР для лечения болезни Ходжкина).

Ограничения

Химиотерапия не всегда работает, и даже тогда, когда она является эффективной, она не может полностью уничтожить рак. Пациенты часто не в состоянии понять её ограничения. В одном исследовании пациентов, которые были недавно продиагностированы неизлечимым раком 4-й стадии, более чем две трети пациентов с раком легких и более четырех пятых пациентов с колоректальным раком считали, что химиотерапия, вероятно, может вылечить их рак. Гематоэнцефалический барьер представляет собой сложное препятствие для доставки препаратов химиотерапии в мозг. Это происходит потому, что мозг имеет обширную систему защиты от вредных химических веществ. Лекарственные переносчики могут откачивать препараты из головного мозга и клеток кровеносных сосудов головного мозга в спинномозговую жидкость и систему кровообращения. Эти переносчики откачивают большинство химиотерапевтических препаратов, что снижает их эффективность для лечения опухолей головного мозга. Только небольшие липофильные алкилирующие агенты, такие как ломустин или темозоломид, способны пересечь этот гематоэнцефалический барьер. Кровеносные сосуды в опухолях сильно отличаются от наблюдаемых в нормальных тканях. По мере роста опухоли, опухолевые клетки, находящиеся далеко от кровеносных сосудов, начинают испытывать низкое содержание кислорода (гипоксия). Чтобы противодействовать этому, они посылают сигнал для роста новых кровеносных сосудов. Вновь сформированная васкулатура опухоли является слабо сформированной и не обеспечивает адекватного кровоснабжения ко всем областям опухоли. Это приводит к проблемам с доставкой лекарственного средства, так как многие препараты доставляются в опухоль через кровеносную систему.

Резистентность

Резистентность является основной причиной неэффективности химиотерапевтических препаратов. Существует несколько возможных причин резистентности при раке, одной из которых является наличие небольших насосов на поверхности раковых клеток, которые активно перемещают химиотерапию из внутренностей клетки наружу. Раковые клетки производят большое количество этих насосов, известных как Р-гликопротеин, для того, чтобы защитить клетку от химиотерапевтических средств. Исследование р-гликопротеина и других подобных химиотерапевтических эффлюксных насосов в настоящее время продолжается. Лекарственные препараты для ингибирования функции р-гликопротеина проходят исследования, но, в связи с токсичностью и взаимодействием с противораковыми лекарственными средствами, их развитие было затруднено. Другим механизмом резистентности является амплификация гена, процесс, при которой раковые клетки продуцируют несколько копий гена. Это позволяет преодолеть эффект препаратов, которые снижают экспрессию генов, участвующих в репликации. С большим количеством копий гена, препарат не может предотвратить всю экспрессию гена и, следовательно, клетка может восстановить свою пролиферативную способность. Раковые клетки могут также вызвать дефекты в клеточных путях апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Поскольку большинство химиотерапевтических препаратов убивает раковые клетки таким образом, дефектный апоптоз позволяет этим клеткам выживать, что делает их резистентными. Многие химиотерапевтические препараты также вызывают повреждение ДНК, которая может быть восстановлена с помощью ферментов в клетке, которые осуществляют восстановление ДНК. Положительная регуляция этих генов может преодолеть повреждение ДНК и предотвратить индукцию апоптоза. Могут возникнуть мутации в генах, которые производят белки-мишени препаратов, такие как тубулин, которые предотвращают связывание лекарства с белком, что приводит к устойчивости к этим видам препаратов. Препараты, используемые в химиотерапии, могут индуцировать клеточный стресс, который может убить раковые клетки; однако, при определенных условиях, клеточный стресс может вызвать изменения в экспрессии генов, что позволяет развить устойчивость к нескольким видам препаратов.

Цитотоксины и татргетная терапия

Таргетная терапия – это относительно новый класс лекарств от рака, которые могут преодолеть многие из проблем, наблюдаемых при использовании цитотоксических средств. Они делятся на две группы: малые молекулы и антитела. Сильная токсичность, наблюдаемая при использовании цитотоксических препаратов, связана с отсутствием клеточной специфичности препаратов. Они будут убивать любые быстро делящиеся клетки, как опухолевые, так и нормальные. Таргетная терапия предназначена для воздействия на клеточные белки или процессы, которые используются раковыми клетками. Это позволяет обеспечить высокую дозу препарата в раковые ткани и относительно низкую дозу в другие ткани. Так как различные белки используются при различных типах рака, препараты таргетной терапии выбираются на основе вида рака или даже особенностей пациента. Несмотря на то, что побочные эффекты часто являются менее серьезными, чем при использовании цитотоксических химиотерапевтических средств, могут наблюдаться угрожающие жизни эффекты. Изначально, таргетная терапия должна была быть исключительно селективной для одного белка. Теперь ясно, что часто существует ряд белковых мишеней, которые могут связать лекарственное средство. Примером мишени для таргетной терапии является белок, вырабатываемый филадельфийской хромосомой, генетическое повреждение, наблюдаемое обычно при хронической миеломоноцитцарной лейкемии. Этот слитый белок имеет активность фермента, которая может быть подавлена иматинибом, препаратом с небольшой молекулой.

Механизм действия

Рак представляет собой неконтролируемый рост клеток в сочетании со злокачественными признаками – вторжением и метастазами (помимо всего прочего). Рак вызывается сочетанием генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Эти факторы приводят к скоплениям генетических мутаций в онкогенах (генах, которые контролируют скорость роста клеток) и генах-супрессорах (генах, которые помогают предотвратить рак), что дает раковым клеткам их злокачественные характеристики, такие как неконтролируемый рост. В широком смысле, большинство химиотерапевтических препаратов работают, ослабляя митоз (деление клеток), эффективно нацеливаясь на быстро делящиеся клетки. Поскольку эти препараты вызывают повреждение клеток, они называются цитотоксическими. Они предотвращают митоз путем различных механизмов, включая повреждения ДНК и ингибирование клеточного механизма, участвующего в клеточном делении. Согласно одной из теорий, причина того, почему эти препараты убивают раковые клетки, состоит в том, что они вызывают запрограммированную форму гибели клеток, известную как апоптоз. Поскольку химиотерапия влияет на деление клеток, опухоли с высокими темпами роста (такие как острый миелолейкоз и агрессивные лимфомы, включая болезнь Ходжкина) являются более чувствительными к химиотерапии, так как большая часть клеток-мишеней проходят деление клеток в определенный промежуток времени. Злокачественные опухоли с более медленными темпами роста, такие как индолентная лимфома, как правило, реагируют на химиотерапию гораздо меньше. Гетерогенные опухоли могут также отображать различную чувствительность к химиотерапевтическим агентам, в зависимости от субклональных популяций внутри опухоли.

Другие виды использования

Некоторые химиотерапевтические препараты используются для лечения других, не раковых, заболеваний, таких, как аутоиммунные расстройства и нераковая плазмоклеточная дискразия. В некоторых случаях, они часто используются в более низких дозах, что сводит к минимуму побочные эффекты, в то время как в других случаях используются дозы, аналогичные дозам, применяемым для лечения рака. Метотрексат используется для лечения ревматоидного артрита (РА), псориаза, анкилозирующего спондилита и рассеянного склероза. Противовоспалительные реакции, наблюдаемые при РА, как полагают, связаны с увеличением аденозина, что приводит к иммуносупрессии; воздействием на пути фермента иммуно-регуляторной циклооксигеназы-2; снижению числа провоспалительных цитокинов; и к активации антипролиферативных свойств. Хотя метотрексат используется для лечения рассеянного склероза и анкилозирующего спондилита, его эффективность для лечения этих заболеваний все еще остается неопределенной. Циклофосфамид иногда используется для лечения волчаночного нефрита, распространенного симптома системной красной волчанки. Дексаметазон вместе с бортезомибом или мелфаланом обычно используется в качестве средства для лечения первичного амилоидоза. В последнее время, бортезомид в сочетании с циклофосфамидом и дексаметазоном также показал себя в качестве многообещающего средства средства для лечения первичного амилоидоза. Другие препараты, используемые для лечения миеломы, такие как леналидомид, показали свою эффективность в лечении первичного амилоидоза. Химиотерапевтические препараты также используются в схемах трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Они используются для подавления иммунной системы реципиента, с тем чтобы привить трансплантат. Циклофосфамид является распространенным цитотоксическим препаратом, используемым в этом случае, и часто используется в сочетании с облучением всего тела. Химиотерапевтические лекарственные средства могут быть использованы в больших дозах, чтобы полностью удалить клетки костного мозга реципиента (миелоаблативное кондиционирование) или при более низких дозах, которые будут предотвращать необратимые потери костного мозга (немиелоаблативное кондиционирование и кондиционирование уменьшенной интенсивности). При использовании в неонкологических условиях, лечение все равно называют химиотерапией, и зачастую проводится в том же медицинском центре, как и у онкологических больных.

Профессиональные предосторожности

Медицинские работники, подвергающиеся воздействию противоопухолевых препаратов, должны соблюдать меры предосторожности, чтобы свести воздействие этих препаратов к минимуму. Существуют ограничения по отпуску цитотоксических средств в Австралии и Соединенных Штатах до 20 растворов на фармацевта / медицинскую сестру, так как фармацевты, которые готовят эти препараты или медсестры, которые могут готовить их или давать их пациентам, представляют собой две профессиональные группы с наибольшим потенциалом воздействия противоопухолевых веществ. Кроме того, врачи и персонал операционных залов также могут подвергаться воздействию через лечение пациентов. Персонал больницы, например, принимающий персонал, работники лазарета, работники прачечной и обработчики отходов, сталкиваются с потенциальным воздействием этих препаратов во время своей работы. Более широкое использование противоопухолевых препаратов в ветеринарной онкологии также связано с повышенным риском воздействия этих препаратов на работников. Маршруты проникновения препаратов в тело работника – поглощение кожей, вдыхание и проникновение через руки в рот. Долговременные эффекты воздействия включают хромосомные аномалии и бесплодие.

История

Впервые препараты для лечения рака стали применяться в начале 20-го века, хотя они не были изначально предназначены для этой цели. Горчичный газ был использован в качестве химического оружия во время Первой мировой войны. Было показано, что это вещество является мощным подавителем кроветворения (производства крови). Аналогичное семейство соединений, известных как азотистый иприт, было дополнительно изучено во время Второй мировой войны в Йельской школе медицины. Ученые рассудили, что вещество, способное разрушать быстро растущие белые клетки крови, может оказывать подобный эффект на рак. Таким образом, в декабре 1942 года несколько пациентов с поздними стадиями лимфомы (рак лимфатической системы и лимфоузлов) стали получать препарат внутривенно, вместо того, чтобы вдыхать раздражающий газ. Улучшение их состояния, хотя и временное, было удивительным. Одновременно с этим, во время военной операции в ходе Второй мировой войны, после немецкого воздушного налета на итальянский порт Бари, несколько сотен человек случайно подверглись воздействию азотистого иприта, который был перевезен туда объединенными вооруженными силами НАТО, чтобы подготовиться к возможной мести в случае применения химического оружия немцами. Выжившие в ходе этой атаки, как было позже найдены, имели очень низкое количество белых кровяных клеток в крови. После окончания Второй мировой войны и рассекречивания отчетов, исследователи принялись за поиск других веществ, которые могут иметь аналогичные эффекты против рака. Первым препаратом химиотерапии из этой линии был Мустин. С тех пор было разработано множество других препаратов для лечения рака, и разработка таких лекарств превратилась в многомиллиардную индустрию, хотя принципы и ограничения химиотерапии, обнаруженные во время ранних исследований, применяются до сих пор.

Терминология

Слово «химиотерапия», используемое без модификатора, как правило, относится к лечению рака, однако его исторический смысл был шире. Этот термин был придуман в начале 1900-х годов Полом Эрлихом для обозначения любого использования химических веществ для лечения каких-либо заболеваний. Эрлих не был уверен, что найдутся эффективные химиотерапевтические препараты для лечения рака. Первым современным химиотерапевтическим средством был сальварсан, соединение, содержащее мышьяк и открытое в 1907 году, используемое для лечения сифилиса. Позже были открыты сульфаниламиды (сульфаниламидные препараты) и пенициллин. В современном языке, к понятию «любое лечение болезни с использованием фармацевтических препаратов» больше подходит слово «фармакотерапия».

Продажи

Наиболее часто используемые химиотерапевтические препараты, такие как цисплатин / карбоплатин, доцетаксел, гемцитабин, паклитаксел, винорелбин и пеметрексед больше не имеют патента, поэтому они не стоят миллиарды долларов. Топ-10 бестселлеров (с точки зрения доходов) лекарств от рака в 2013 году: Rituximab, Bevacizumab, Trastuzumab, Imatinib, Lenalidomide, Pemetrexed, Bortezomib, Cetuximab, Leuprorelin, Abiraterone.

Исследования

Таргетная терапия

Специально предназначенные средства доставки лекарств направлены на повышение эффективных уровней химиотерапии для опухолевых клеток при одновременном снижении эффективных уровней для других клеток. Это должно привести к увеличению поражения опухолевых клеток и / или понижению токсичности.

Конъюгаты антител с лекарственными препаратами

Конъюгат антитела с лекарственным препаратом содержит антитело, лекарственное средство и связующее их вещество. Воздействие антител будет направлено на преимущественно экспрессируемый белок в опухолевых клетках (известный как опухолевый антиген), или на клетки, которые может использовать опухоль, например, на эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Они связываются с опухолевым антигеном и усваиваются организмом в том месте, где связующее вещество (линкер) высвобождает лекарственное средство в клетку. Эти специально предназначенные средства доставки различаются по своей стабильности, селективности и выбору цели, но, в сущности, все они стремятся увеличить максимальную эффективную дозу, которая может быть доставлена к опухолевым клеткам. Снижение системной токсичности означает, что они могут также быть использованы у более больных пациентов, и что они могут переносить новые химиотерапевтические агенты, которые были бы слишком токсичны для доставки с помощью традиционных системных подходов. Первым одобренным препаратом такого типа был гемтузумаб озогамицин (Милотарг), выпущенный компанией Wyeth (ныне Pfizer). Препарат был одобрен для лечения острой миелоидной лейкемии, но в настоящее время он снят с рынка, потому что он не достиг по эффективности целей в дальнейших клинических испытаниях. Два других препарата, трастузумаб эмтансин и брентуксимаб ведотин, во время более поздних клинических испытаний, были одобрены для лечения рефрактерной лимфомы Ходжкина и системной анапластической большой клеточной лимфомы.

Наночастицы

Наночастицы – это частицы с размером 1-1000 нанометр (нм), которые могут способствовать селективности опухоли и помощи в доставке лекарств с низким уровнем растворимости. Наночастицы могут действовать на опухоль пассивно или активно. Пассивное воздействие использует разницу между опухолевыми кровеносными сосудами и нормальными кровеносными сосудами. Кровеносные сосуды в опухолях дают «утечку», потому что они имеют разрывы от 200-2000 нм, которые позволяют наночастицам проникать в опухоль. Активное воздействие использует биологические молекулы (антитела, белки, ДНК и рецепторные лиганды), чтобы предпочтительно доставлять наночастицы к опухолевым клеткам. Существует много типов систем доставки наночастиц, таких как диоксид кремния, полимеры, липосомы и магнитные частицы. Наночастицы, изготовленные из магнитного материала, также могут быть использованы для концентрирования агентов на опухолевых участках с использованием приложенного извне магнитного поля. Они были разработаны в качестве доставки плохо растворимых веществ, таких как паклитаксел.

Электрохимиотерапия

Электрохимиотерапия – это метод комбинированного лечения, при котором после инъекции химиотерапевтического препарата применяют высоковольтные электрические импульсы локально в опухоль. Лечение включает химиотерапевтическое препараты, которые в противном случае плохо проникают через мембрану клеток или вообще не проникают (например, блеомицин и цисплатин). Следовательно, достигается большая эффективность противоопухолевого лечения. Клиническая электрохимиотерапия успешно применялась для лечения кожных и подкожных опухолей независимо от их гистологического происхождения. Этот метод считается безопасным, простым и очень эффективным во всех отчетах о клиническом применении электрохимиотерапии. Согласно проекту ESOPE (Европейский стандарт оперативных процедур электрохимиотерапии), были подготовлены стандартные операционные процедуры (СОП) для электрохимиотерапии, на основе опыта ведущих европейских онкологических центров по электрохимиотерапии. В последнее время были разработаны новые механизмы электрохимиотерапии для лечения внутренних опухолей с использованием хирургических процедур, эндоскопических маршрутов или чрескожных подходов, чтобы получить доступ к области обработки.

Гипертермия терапия

Гипертермии терапия – это воздействие температуры для лечения рака, что может быть мощным инструментом при использовании в сочетании с химиотерапией (термохимиотерапия) или излучением для контроля различных видов рака. Тепло может быть применено локально к месту локализации опухоли, что будет способствовать расширению кровеносных сосудов в опухоли, что позволяет большему количеству химиотерапевтического препарата проникать в опухоль. Кроме того, би-липидный слой мембраны опухолевых клеток становится более пористым, позволяя еще большему количеству химиотерапевтического препарата проникать в опухолевую клетку. Гипертермия также помогает предотвратить или обратить «химио-резистентность». Резистентность к препаратам химиотерапии иногда развивается с течением времени, по мере адаптации опухоли к воздействию лекарства, и может преодолеть токсичность лекарства химиотерапии. «Преодоление химиорезистентности было тщательно изучено в прошлом, особенно с использованием клеток, устойчивых к CDDP. В связи с потенциальной пользой, связанной с тем, что клетки, резистентные к лекарственным средствам, могут способствовать эффективности терапии путем сочетания химиотерапии с гипертермией, важно было показать, что химическая резистентность против нескольких противоопухолевых препаратов (например, митомицина С, антрациклинов, BCNU, мелфалана), включая CDDP, может быть отменена, по крайней мере, частично, за счет добавления тепла.

Другие животные

Химиотерапия используется в ветеринарной медицине аналогично использованию химиотерапия для лечения человека.

Препараты химиотерапии

	2014/04/29 16:06	Наталья
	2013/12/01 13:28	Наталья
	2015/01/08 19:46	Наталья
	2016/08/12 16:08
	2015/02/20 17:32	Наталья
	2014/03/30 16:46	Наталья
	2017/05/23 13:11
	2013/11/26 22:24	Pavel
	2015/12/18 21:49	Наталья
	2014/05/07 00:30	Наталья
	2014/04/07 22:27	Наталья
	2015/04/16 23:30	Egor
	2014/04/14 12:20	Наталья
	2014/04/30 22:40	Наталья
	2014/04/14 13:00	Наталья
	2014/09/18 16:38	Наталья
	2014/09/22 14:40	Наталья

Чаще всего в отношении пациентов применяется полихимиотерапия, предполагающая введение нескольких противоопухолевых препаратов различных групп.

Химиотерапевтическое воздействие может использоваться как основное лечение либо в качестве дополнения к хирургическому и лучевому методу терапии.

Виды препаратов для химиотерапии

Все химиотерапевтические препараты классифицируются на несколько групп, в соответствии с механизмом их действия:

• Алкилирующие агенты;
• Антрациклины;
• Платиновые препараты;
• Противораковые антибиотики;
• Винкалкалоиды;
• Цитостатики;
• Таксаны и пр.

Каждая группа лекарств способна воздействовать на разные фазы клеточных процессов и жизненных циклов.

Все препараты активны только в отношении работающих клеток и не могут воздействовать на клеточные структуры, находящиеся в фазе покоя (G0). Поэтому устойчивость злокачественного процесса к воздействию химиотерапевтических препаратов зависит от количества клеточных структур, пребывающих в спящей фазе.

Алкилирующие агенты

Принцип действия препаратов этой группы основан на образовании ковалентных связей с ДНК цепью.

Еще не определено, как именно происходит гибель клеточных структур после алкилирующего воздействия, но точно ясно, что эти препараты вызывают ошибку в процессах считывания генетической информации, что приводит к подавлению образования соответствующих белков.

Однако существует глутатионовая система – естественный иммунитет от алкилирующих агентов, поэтому при повышенном содержании глутатиона эффективность алкилирующих агентов в отношении злокачественной опухоли будет пониженной.

Но вследствие приема этих препаратов существует вероятность возникновения вторичного рака, самой распространенной формой которого является , проявляющая через несколько лет после химиотерапии.

Основными представителями этой группы являются препараты вроде Циклофосфамида, Эмбихина и Ифосфамида, Хлорамбуцила и Бусульфана, Прокарбазина и BCNU, средств на основе нитрозомочевины.

Противораковые антибиотики

Эти препараты никак не связаны с общеизвестными антибиотическими средствами. Механизм их воздействия заключается в замедлении генного деления онкоклеточных структур.

Противораковые антибиотики способны влиять на различные клеточные фазы, поэтому иногда механизмы их воздействия несколько отличаются. Препараты этой группы в плане побочных реакций наиболее опасны для легочных структур, потому как из-за образования свободных кислородных радикалов они оказывают токсическое воздействие на легкие.

Самыми известными противораковыми антибиотиками считаются Адриамицин и Блеомицин. Чаще всего его применяют в полихимиотерапии вместе с Цитотоксином.

Не нужно путать антибиотики с антиметаболитами, активные вещества которых встраиваются в генетический клеточный аппарат. В результате при делении раковой клеточной структуры происходит ее уничтожение.

Это препараты Метотрексат, Гемзар, Гемцитабин, Флударабин и Кладрибин, 5-Фторурацил и пр. Последний препарат в качестве побочных реакций может подавлять костный мозг, вызывает тяжелейшие интоксикации системы ЖКТ, провоцирует появление нейротоксинов, вызывающих приступы судорог и состояние комы.

Для исключения подобных последствий в качестве противоядия онкопациентам назначается Тимидин. Аналогом 5-Фторурацила, принимаемым перорально, является Капецитабин, но он имеет идентичные побочные последствия.

Антрациклины

К медикаментам этой группы относят Адрибластин и Рубомицин. В их составе присутствует специфическое антрациклиновое кольцо, взаимодействующее с ДНК клетками.

Коме того, компоненты этих препаратов могут подавлять химические реакции, протекающие при образовании фермента топоизомеразы (II), и образовывать радикалы свободной группы, которые повреждают структурную основу ДНК раковых клеток.

Препараты Даунорубицин и Доксорубицин также относятся к антрациклиновой группе и имеют природное происхождение – их активный компонент был выделен из почвенных грибков. Они образуют свободные кислородные радикалы, нарушающие целостность и ингибирование синтеза ДНК.

Антрациклины весьма эффективны в отношении раковых процессов, однако, имеют немало опасных побочек вроде сердечной токсичности. Свободные радикалы, образуемые этими препаратами, способны повреждать клеточные структуры миокарда. Поэтому применение средств данной группы требует особого контроля со стороны врача.

Винкаалкалоиды

Это противоопухолевые препараты, имеющее растительное происхождение (на основе экстракта листьев барвинка).

Компоненты этих медикаментов способны связывать тубулин (специфический белок), из которого формируется цитоскелет.

Он необходим клеткам на любой фазе, а его разрушение нарушает хромосомные перемещения при делении, что приводит онкоклетки к уничтожению.

Винкаалкалоиды отличаются еще тем, что злокачественно-аномальные клеточные структуры наиболее чувствительны к винкалкалоидам, нежели нормальные клетки.

Для препаратов винкаалкалоидной группы в качестве побочного эффекта наиболее характерна нейротоксичность. Самыми известными винкаалколоидами являются препараты вроде Виндезина и Винорелбина, Винкристина и Винбластина.

Платина

Препараты платины относится к токсичным тяжелым металлам и воздействует на организм по аналогичному с алкилирующими агентами механизму.

После проникновения в организм компоненты платиновых препаратов начинают взаимодействовать с ДНК молекулами, разрушая их функции и структуры, что вызывает гибель злокачественной клетки.

Среди наиболее применяемых в химиотерапии препаратов платины можно выделить:

• Цисплатин (особенно используется при раке яичек и легкого), но он часто вызывает почечные повреждения;
• Карбоплатин – это второе поколение платиновых препаратов, имеет значительно меньший токсический эффект на почечные структуры;
• Оксалиплатин – представитель третьего поколения, наиболее эффективен при толстокишечном раке, он не токсичен для почек, но способен вызывать невропатии.

Цитостатики

Эти препараты обладают комбинированным механизмом действия, схожим с уже описанными медикаментозными средствами. Некоторые из них похожи на алкилирующие агенты (к примеру, Дакарбазин и Прокарбазин).

Есть цитостатики, действующие по аналогии с антиметаболитами (Гидроксимочевина). Отличными цитостатическими свойствами наделены и кортикостероидные препараты, часто применяющиеся в противораковой терапии.

К часто применяемым цитостатикам относят препараты вроде Апецитабина, Таксола и пр.

Таксаны

Это медикаментозные средства, воздействующие на микротрубочки, имеющиеся в каждой клеточной структуре. В результате происходит нарушение процессов клеточного деления и дальнейшая гибель клеток.

К подобной группе противоопухолевых препаратов относят: Доцетаксе, Паклитаксел и пр.

Таксаны имеют достаточно широкий спектр применения: при и , и , и , а также при и . Самой характерной побочной реакцией таксанов считается снижение количества кровяных клеток.

Препараты последнего поколения

Исследование противораковой активности различных веществ продолжаются.

Выходят противоопухолевые препараты новых поколений, обладающие большим терапевтическим эффектом и меньшим числом побочных токсических реакций.

К таким средствам относятся:

1. Авастин;
2. Карбоплатин и Оксалиплатин;
3. Талидомид;
4. Зомера;
5. Гливек;
6. Фемара;
7. Сандостатин.

Все чаще специалисты стараются использовать таргетную химиотерапию, предполагающую использование препаратов последнего поколения.

Эти средства еще называют «умными» лекарствами, поскольку они умеют распознавать именно мутировавшие клеточные структуры и уничтожать только их, не затрагивая нормальных, здоровых тканей. Кроме того, препараты последнего поколения менее токсичны, поэтому разрешены при лечении истощенного онкопатологией пациента, когда традиционны противораковые препараты противопоказаны.

Кселокс химиотерапия: схема

Химиотерапия по схеме Кселокс предполагает пероральный прием препарата Кселода с Оксалиплатином. Подобная схема лечения наиболее эффективна в отношении распространенного .

Но в последнее время было сделано немало открытий, которые позволили несколько изменить комбинацию Кселокс. Обычно она применяется для лечения метастазирующего , ярко выраженной желудочной и молочножелезистой злокачественной онкологии.

Обновленное химиотерапевтическое лечение по схеме XELOX дает пациентам новые возможности, ведь при добавлении к полихимиотерапии Оксалиплатиной и Кселодой препарата Авастин показатели выживаемости заметно повышаются, а прогрессирование онкопатологии отсутствует.

Средства для восстановления

Поскольку химиотерапия сопровождается массой побочных эффектов, а раковые процессы сильно подрывают здоровье, то после противоракового лечения необходимо помочь организму в восстановлении.

Для этого онкопациентам назначаются традиционные медикаменты и фитопрепараты. Каждому больному схема восстановительного лечения подбирается индивидуально.

Обычно восстановительная терапия назначается уже во время химиотерапии или сразу после нее, чтобы снизить выраженность побочной симптоматики и исключить поражения внутриорганических структур от токсического воздействия противораковых средств.

Повышения лейкоцитов

Поскольку на фоне химиотерапевтического лечения происходит угнетение кроветворных функций, то число кровяных клеток значительно снижается, в т. ч. и лейкоцитов.

У всех пациентов, прошедших химиотерапевтический курс лечения развивается лейкопения, сопровождающаяся критически низкими показателями иммунного статуса.

Поэтому таким больным крайне важно нормализовать лейкоцитарный уровень.

В норме уровень лейкоцитов составляет порядка 4-9 х 10 9 /л, однако, после противораковой терапии они сокращаются впятеро.

Иммунитет патологически понижен, а ведь он так необходим для дальнейшего противостояния злокачественным опухолевым процессам. Для восстановления прежнего уровня лейкоцитов пациентам назначаются препараты вроде Имунофала или Полиоксидония.

При их неэффективности показаны более мощные препараты, например, Батилол, Лейкоген, Цефарансин, Метилурацил и пр. Кроме того, повышение лейкоцитов достигается путем экстракорпоральной фармакотерапии, предполагающей введение лекарственных препаратов в кровоток совместно с вливанием донорских эритроцитов.

Печень

На печеночные структуры в ходе химиотерапевтического лечения ложится серьезная нагрузка, ведь противоопухолевые препараты разрушают и здоровые структуры. В организме скапливаются токсины, вывод которых осуществляется печенью.

Для восстановления печени пациентам назначают гепатопротекторные препараты вроде:

• Гепастерила;
• Гепамина;
• Сирепара;
• Эрбисола;
• Карсила;
• Гепадифа;
• Эссенциале Форте-Н и пр.

Чтобы скопившиеся в печени токсины скорее выводились, рекомендуется обильно и часто пить различные жидкости: отвар шиповника, воду, клюквенный морс и пр.

Иммунитет

У всех пациентов вследствие пониженного иммунитета развиваются инфекционные процессы, а имеющиеся в организме условно-патогенные микроорганизмы приобретают болезнетворный статус. Поскольку организм подвергается общему токсическому воздействию, развиваются инфекции грибкового характера.

По статистике, 100% больных сталкиваются с кандидозом, нередко их беспокоят и стафилококковые инфекции, которые приводят образованию воспалительных и некротических очагов, тромбозов, кровотечений и сепсиса.

Отсутствие необходимого восстановительного лечения в большинстве случаев заканчивается летально. Поэтому столь важное значение имеет поддержка иммунитета с помощью таких препаратов, как Полиоксидоний и Антиокс. Также назначаются биоактивные иммуномодуляторы Биск, Нутримакс, Урсул и пр.

Лекарства от побочек

Химиотерапия сопровождается массой побочных реакций вроде анемии и тошноты, облысения и ломкости ногтей, вкусовых изменений и проблем с аппетитом, желудочно-кишечных расстройств и задержки жидкости, мочеиспускательных нарушений и пр.

Поэтому для облегчения состояния больным назначаются дополнительные препараты для купирования побочной симптоматики.

Таблетки от тошноты

Обычно причиной появления тошноты являются токсины, которые выделяются при распаде раковой опухоли и поступают в организм с химиотерапевтическими препаратами. Это нормальная реакция организма.

Для облегчения тошнотного синдрома назначаются специальные препараты вроде:

1. Домперидона;
2. Дексаметазона;
3. Церукала;
4. Метоклопрамида;
5. Реглана;
6. Цизаприда.

Также сократить тошноту помогут лекарства вроде Вистарила, Компазина и Торекана.

Лучше остановить выбор на ректальных суппозиториях, поскольку они напрямую всасываются через кишечную слизистую, не вызывая дополнительного раздражения желудка. Наиболее эффективными свечами являются Компазин и Китрил.

Противорвотное средство

Поскольку онкопациентов после химиотерапии мучает не только тошнота, но и рвота, то им назначаются и противорвотные препараты.

Особенно сильная рвота наблюдается после препаратов цитостатической группы вроде Цисплатина. При введении этого препарата у всех больных отмечалась рвота до 20 раз за сутки.

Для подавления острой рвоты, которая возникает в первые сутки после химиотерапии, показан прием Трописетрона, Гранисетрона либо Эметрона, Доласетрона или Ондасетрона. Также назначаются противорвотные средства: Лоразепам, Маринол, Галоперидол и пр.

Витамины при онкологии

После химиотерапии организму необходимы витамины. Лучше всего их получать из натуральных источников, поскольку в процессе восстановления после химиотерапевтического лечения запрещено принимать поливитаминные комплексы, как правило, содержащие витамины В группы, а именно – В 6 , В 2 и В 1 , которые способствуют росту злокачественных онкоклеток.

А вот витаминами вроде токоферола (Е), аскорбиновой кислоты, ретинола (А) и витамина D организм после химиотерапевтического лечения необходимо обогащать. Их можно принимать в форме препаратов или употреблять в пищу богатые ими продукты.

Омез

Противоязвенный препарат Омез часто назначается пациентам после химиотерапии.

Целью подобного назначения является защита желудочных структур от побочных реакций токсических противораковых препаратов.

Препарат обычно назначается дня за 3 до химиотерапии, его прием продолжается в течение недели после лечения.

Гептрал

Гептрал является сильным гепатопротекторным препаратом, предназначенным для защиты печени. Его часто назначают пациентам после химиотерапии в составе восстановительного лечения.

Гептрал нормализует метаболические процессы в печеночных тканях и стимулирует восстановление гепатоцитов.

Препарат принимают в таблетированной форме между пищеприемами. Суточная дозировка составляет 2-4 капсулы или 0,8-1,6 г. Если после химиотерапии пациент переживает тяжелые формы холестаза, то Гептрал назначается в инъекционной форме.

Реабилитация после химии в домашних условиях

Реабилитационный период после химиотерапии сопровождается достаточно широким спектром осложнений, наиболее распространенными среди которых являются энтеропатические поражения и тошнотно-рвотный синдром, алопеция и снижение иммунитета.

Энтеропатия возникает на фоне скопления токсических веществ, проникающих в организм вместе с химиотерапевтическими препаратами.

Реабилитация протекает гораздо легче и проходит быстрее, если пациент принимает препараты из группы энтеросорбентов, которые способствуют ускоренному избавлению от интоксикации. Самыми часто применяемыми препаратами подобного действия являются Энтеросгель и Полисорб.

Полисорб

Выпускается препарат в форме белого порошка диоксида кремния. Его принимают внутрь в суспензионной форме, предварительно растворив порошок в воде. Действующее вещество проникает в ЖКТ, где находятся самые большие токсические скопления.

Молекулы Полисорба связывают токсины и выводят их с каловыми массами. Причем сам диоксид кремния не накапливается в организме и не нарушает обменные и пищеварительные процессы.

Энтеросгель

Препарат производится в форме пасты, которая уже готова к применению. Обычно препарат назначается сроком на 1-2 недели. Принимать его нужно трижды за сутки примерно за пару часов до пищеприема или приема лекарств.

Разовая доза составляет 15 г. Если последствия после химиотерапевтического лечения тяжелые, то допускается увеличение дозировки вдвое, но только на первые 3 дня приема, затем ее постепенно сокращают до нормы.

Под химиотерапией понимают лечение животных, больных инфекционными, инвазионными, протозойными и незаразными болезнями, с помощью фармакологических средств, уничтожающих или подавляющих жизнедеятельность биологических патогенных возбудителей, находящихся в клетках тканей, органах, полостях и жидкостях организма животного.

Химиотерапевтические средства подразделяются на:

Ш Препараты антимикробного действия:

a) Антибиотики,

b) Сульфаниламиды,

c) Нитрофураны;

К антибиотикам относятся:

Бензилпенициллин и его соли, бициллин, феноксиметилпенициллин, метациллин, оксациллин, ампиокс, клоксациллин, ампициллин, карбенициллин;

Тетрациклины: тетрациклин, окситетрациклин, морфоциклины, метациклина гидрохлорид, тетрахлорид, моноциклин;

Аминогликозиды: неомицина сульфат, мономицин, канамицин, гентамицин, амикацин,тобрамидин;

Левомицетины: левомицетин и его соли, синтомицин;

Диеновые: нистатин, леворин, амотерацин, микогептин, примицин, гризеофульвин;

К сульфаниламидам относятся: стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадемизин - короткого срока действия, сульфадиметоксин, сульфапиридазин - длительного срока действия, сульфален - сверхдлительного срока действия; сульгин, фталазол, фтазин - действуют в пищеварительном тракте.

К нитрофуранам относятся: фурациллин, фурадонин, фаразолин, фуразолидон, фурагин, фуразонал, фуракрилин, нитрофурилен.

К лекарственным краскам относятся: метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, пиоктанин.

К противовирусным средствам относятся:

Интерферны: интерферон;

Противовирусные вещества разных групп: ацикловир, ганцикловир, ремантадин, метисазон, арбидол, оксолин.

К противопротозойным средствам относятся:

К антигельминтикам относятся: гексахлорпараксилол, фенотиазин, пиперазин, нилверм и др. наркоз антиаритмический препарат инъекция

В связи с принципиальными различиями между инфекционным и опухолевым процессами химиотерапевтические средства, применяемые для специфического лечения злокачественных опухолей и лейкозов, выделяют в особую группу противоопухолевых средств.

Все синтезированные для химиотерапевтических целей соединения испытывают на антимикробную эффективность в условиях организма и склянки. Важным условием для химиотерапевтических веществ является малая токсичность в отношении макроорганизма, каждое химиотерапевтическое вещество должно быть проверено на гаметостатическое, гаметоцидное, эмбриотоксическое, тератогенное и канцерогенное действие, глубину и широту отрицательных изменений в метаболизме, функции и морфологии различных органов и систем животного.

Для успешного химиотерапевтического вмешательства следует:

• o Знать степень чувствительности патогенного биологического объекта к определенному химиотерапевтическому веществу;
• o Применять химиотерапевтические вещества с широкими противомикробными или противогельминтными действиями, если чувствительность патогенного объекта не определена;
• o Определить точную дозу химиотерапевтического вещества, чтобы создать концентрацию, губительно действующую на биопатоген, не вызывая глубоких нарушений во внутриклеточном метаболизме и морфофункциональных изменений, а также гаметацидного действия;
• o Начинать применение химиотерапевтического вещества кк можно раньше в начале заболевания, так как защитные силы организма еще активно противостоят патогенному объекту, а микрорганизмы находятся в стадии размножения;
• o Применять химиотерапевтические вещества еще на протяжении 2-3 суток после клинического выздоровления.

Продолжительное применение химиотерапевтического вещества на территории хозяйства или фермы может привести к возникновению резистентных штаммов к данному химиотерапевтическому веществу или обусловить перекрестную адаптацию к близким по структуре химиотерапевтическим веществам.

В целях борьбы с возникновением резистентных штаммов надо периодически менять химиотерапевтические вещества с таким расчётом, чтобы изначальное средство, вызвавшее изменения в метаболизме биопатогенов, в других биохимических звеньях изменений не вызвало, а к вновь применяемому биопатоген не обладал бы перекрестной устойчивостью.

Второй путь борьбы с резистентностью биопатогенных объектов состоит в одновременном применении 2-3 и более химиотерапевтических веществ, обеспечивающих ингибирование метаболических процессов одновременно в нескольких биологических целях. В этом случае вероятность адаптации значительно уменьшается и чаще всего происходит гибель биологически патогенных объектов.

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ
СРЕДСТВА

1. Товароведческая характеристика химиотерапевтических средств
1. Антибиотики

Антибиотики (АБ) - это вещества, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов, т.е. они активны только в отношении тех или иных бактерий, но сохраняют жизнеспособность клеток организма человека.
АБ подразделяют на природные (полученные из лучистых и плесневых грибков и отдельных бактерий), полусинтетические и синтетические (полученные методом биосинтеза).
В настоящее время АБ являются одной из самых многочисленных групп ЛС. В России на рынке зарегистрированы 30 различных групп АБ, а число препаратов из них составляет около 200.
Эта группа ЛС имеет некоторые особенности или уникальные качества. Во-первых, в отличие от многих других лекарственных веществ, их мишень находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма. Во-вторых, нельзя рассматривать АБ одной группы или поколения как взаимозаменяемые. Действующие вещества, отличающиеся даже на одну молекулу, могут иметь существенные отличия в клиническом эффекте. В-третьих, активность АБ не является постоянной, т.к. микроорганизмы постоянно формируют лекарственную устойчивость (резистентность). Антибиотикорезистентные микроорганизмы представляют опасность для больных, потому что для их уничтожения требуются более сильные по действию АБ. В-четвертых, большинство АБ оказывают побочное действие вследствие токсикоаллергических реакций, поэтому их относят к списку Б.

Классификация основных антибиотиков представлена на рис. 63.

1. Пенициллины

Пенициллины относятся к классу бета-лактамных АБ, куда входят еще цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Этот класс АБ занимает важное место в лечении большинства инфекций, поэтому их называют АБ первого выбора.
Из природных пенициллинов применяются бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Другие препараты относятся к полу- синтетическим.
Классификация пенициллинов представлена на рис. 64.
Пенициллины
Природные

Полусинтетические

Рис. 64. Классификация пенициллинов.

Примечание. Учитывая значительный ассортимент АБ, товароведческие характеристики приведены некоторых J1C.

1. Н. Б. Дремова

Бензилпенициллин (МНН) - выпускается в виде солей калиевой, натриевой и новокаиновой (прокаиновой); порошок для инъекций во флак. (Россия, Германия и др. страны.)
Бензатин бензилпенициллин (МНН) - применяется для лечения ревматизма, сифилиса, гонореи. Выпускается порошок для инъекций. Бициллин-1 (Россия), Экстенциллин (Франция), Ретар- пен (Австрия).
В комплексе бензатин бензилпенициллин, бензилпенициллина калиевая соль и бензилпенициллин прокаин (1:1:1) выпускается Бициллин-3; в комплексе бензатин бензилпенициллин и бензилпенициллин прокаин (4:1) - Бициллин-5.
Феноксиметилпенициллин (МНН) (пенициллин У-фау) - применяется при различных воспалительных процессах, а также для лечения гонореи. Выпускаются табл., табл. раств., драже, порошок для приготовления суспензии (Россия), сироп, гранулят для приготовления суспензии, капли. Оспен (Словения), Пенициллин-фау (Словакия) и др.
Ампициллин (МНН) (в виде тригидрата или натриевой соли)

• АБ широкого спектра действия. Выпускаются капе., табл, гранулы и порошок для приготовления суспензии, сиропа, порошок для инъекций (Россия, Германия, Индия и др. страны), Пентрексил (Югославия) и др.

Оксациллин (МНН) (в виде натриевой соли) - оказывает бактерицидное действие в отношении микроорганизмов, устойчивых к природным пенициллинам. Выпускаются капе., табл., порошок для инъекций (Россия).
Амоксициллин (МНН) - применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполовой системы, для профилактики эндокардита и др. Выпускаются табл., табл. раств., капли, гранулы для приготовления суспензии (Россия, Германия, Югославия и др. страны), Амосин (Россия) Раноксил (Индия) и др.
Карбенициллин (МНН) - выпускается в виде динатриевой соли, порошок для инъекций во флак. (Россия).
В связи с длительным периодом применения пенициллиновых АБ в клинической практике (с начала 40-х годов XX века) появилось большое количество штаммов бактерий, резистентных к пенициллину. Эта ситуация способствовала разработке и появлению полусинтетических антибиотиков, устойчивых к бета-лактамазам

• ферментам, разрушающим пенициллин. Как правило, это комбинации АБ со специфическими ингибиторами бета-лактамаз. Они носят название «ингибиторзащищенные пенициллины». К ним относятся комбинации: Амоксициллин / Клавуланат, Ампициллин / Сульбактам и др.

Аугментин - комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты, обладает широким спектром действия при тяжелых бактериальных и послеоперационных инфекциях. Выпускаются табл., порошок для инъекций, порошок для сиропа (Великобритания).

1. Цефалоспорины

Цефалоспориновые АБ применяются, в основном, в качестве средств второго и третьего выбора (антибиотики резерва). Большинство из них обладают устойчивостью к бета-лактамазам и эффективно воздействуют на широкий спектр микроорганизмов, в т.ч. и на пенициллиноустойчивые виды. Классификация основных цефалоспориновых АБ представлена на рис. 65.

Рис. 65. Классификация основных цефалоспориновых АБ.
Цефалоспорины 1 поколения:
Цефазолин (МНН) - имеет широкий спектр бактерицидного действия (в т.ч. гонококки, менингококки, спирохеты и др.). Выпускается порошок для инъекций во флак. (Россия и др. страны), Кефзол (Италия, Индия), Цефамезин (Турция, Словения) и др. В Государственном реестре ЛС Цефазолин зарегистрирован в 16 торговых названиях, одна лекарственная форма; предложения 11 стран.
Цефалоспорины. 2 поколения:
Цефаклор (МНН) - АБ для перорального применения, действует бактерицидно при различных инфекциях. Выпускаются табл., капе., гранулы для приготовления суспензии (Германия). Альфа- цет (Югославия), Цеклор (Италия) и др.
Цефуроксим (МНН) - выпускаются порошок для инъекций, табл., гранулы для суспензии. Зиннат, Зиннацеф (Великобритания, Италия), Кетоцеф (Хорватия), Цефуксим (Индия), Цефурабол (Россия) и др.

Цефалоспорины 3 поколения:
Цефотаксим (МНН) - базовый цефалоспорин 3-го поколения, обладает широким спектром бактерицидного действия; применяется парентерально 2 раза в сутки. Выпускается порошок для инъекций (Россия, Словения, Индия), Кпафоран (Франция), Цефабол (Россия) и др. В Государственном реестре ЛС Цефотаксим зарегистрирован в 16 торговых названиях, одна лекарственная форма; предложения 8 стран.
Цефтазидим (МНН) - аналогичен предыдущему, применяется парентерально 2-3 раза в сутки. Выпускается порошок для инъекций (Индия). Фортум (Италия), Кефадим (Испания), Вицеф (Россия) и др.
Цефтриаксон (МНН) - очень широкий спектр бактерицидного действия, парентеральный прием 1 раз в сутки. Выпускается порошок для инъекций (Россия). Роцефин (Швейцария), Лонгацеф (Югославия) и др. В Государственном реестре ЛС Цефтриаксон зарегистрирован в 16 торговых названиях, одна лекарственная форма; предложения 9 стран.
Цефоперазон (МНН) - парентеральный прием 2-3 раза в сутки, порошок для инъекций. Цефоперабол (Россия), Цефобид (Италия) и др.
Цефалоспорины 4 поколения:
Цефепим (МНН) - имеет очень широкий спектр действия на различные микроорганизмы, в т.ч. резистентные к цефалоспори- нам 3-го поколения и аминогликозидам. Выпускается порошок лиофилизированный для инъекций. Максипим (Италия).

1. Карбапенемы (бета-лактамы)

Карбапенемы более устойчивы к действию бактериальных бета- лактамаз, поэтому применяются при тяжелых инфекциях и относятся к числу препаратов резерва.
Меропенем (МНН) - оказывает сильное бактерицидное действие, применяется только парентерально 3 раза в день. Выпускается порошок лиофилизированный для инъекций. Меронем (Япония).

1. Монобактамы

Монобактамы или моноциклические бета-лактамазы имеют узкий спектр антибактериальной активности, поэтому применяются для лечения инфекций, вызванных грамотрицательной флорой.
Азтреонам (МНН) - выпускается порошок для инъекций. Азак- там (Италия).

1. Аминогликозиды

Особенностью аминогликозвдов является высокая антибактериальная активность, в том числе по отношению к синегнойной палочке, устойчивой к другим антибиотикам.
Первый аминогликозид - стрептомицин был получен в 1944 г. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов (рис. 66).
1 Поколения

1 2 3

Рис. 66. Классификация аминогликозидов.

Аминогликозиды первого поколения считаются устаревшими, отличаются ото- и нефротоксичностью.
Гентамицин (МНН) - бактерицидный АБ широкого спектра действия, вводится 2 раза в сутки. Выпускаются порошок для инъекций, р-р для инъекций, мазь, капли глазные, аэрозоль (Россия, Индия, Словения, Польша и др. страны), Гентацикол (Россия).
Тобрамицин (МНН) - применяется при тяжелых бактериальных инфекциях, а также в офтальмологии. Выпускаются капли и мазь глазные, р-р для инъекций, порошок для инъекций (Россия). Бруламицин (Венгрия), Тобрекс (Бельгия) и др.
Амикацин (МНН) - применяется при различных инфекционных заболеваниях, при послеоперационных инфекциях. Выпускаются р-р для инъекций, порошок для инъекций, р-р для инфузйй (Россия, Болгария, Югославия), Амикин (Италия) и др.

1. Макролиды

Макролиды - это АБ на основе макроциклического лактонно- го кольца. В зависимости от числа атомов углерода в кольце они подразделяются на представленные на рис. 67.
Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Эритромицин (МНН) - имеет широкий спектр бактериостати- ческого действия (в т.ч. применятся для лечения гонореи, сифилиса). Является антибиотиком резерва для лечения бактериальных инфекций, устойчивых к другим антибиотикам. Выпускаются табл., табл. с кишечно-растворимым покрытием, мазь, суппозитории ректальные для детей, гранулы для суспензии, р-р для приема внутрь, порошок для инъекций (Россия, Польша, Германия и др.). Эриф- люид - р-р для наружного применения (Франция), Эрмицед - сироп (Каир).
Азитромицин (МНН) - новый оригинальный АБ-макролид; обладает широким спектром действия, бактериостатик. Применяется при различных бактериальных инфекциях, в т.ч. гонорее, сифилисе. Выпускаются капе., табл., порошок для суспензии. Азитро- цин (Россия), Сумамед, Сумамед форте (Хорватия) Зитропид, Су- мазид (Россия) и др.
Джозамицин (МНН) - пероральный АБ в табл., покрытых оболочкой, и суспензия оральная. Вильпрафен (Германия).

1. Хинолоны / Фторхинолоны

Хинолоны применяются в клинике с начала 60-х годов. Этот класс АБ в настоящее время включает 3 поколения, но в России зарегистрированы препараты I и II поколений (рис. 68).
Фторхинолоны разрешены для клинического применения в 80-х годах, отличаются широким спектром антимикробного действия.
Налидиксовая кислота (МНН) - уроантисептик, оказывает бактерицидное действие. Выпускаются капе, и табл. Невиграмон (Венгрия), Неграм (Словения).
Оксолиновая кислота (МНН) - уроантисептик, табл., Диокса- цин (Россия), Грамурин (Венгрия).

Пипемидовая кислота (МНН) - уроантисептик; выпускаются капе., суппозитории вагинальные, табл., покрытые оболочкой. Палил (Словения), Пипем (Югославия) и др.
Фторхинолоновые АБ постепенно завоевывают рынок антибактериальных препаратов в силу своей значимости в терапии тяжелых инфекций. В середине 90-х годов доля этих АБ на мировом рынке составила 15%. Они имеют целый ряд преимуществ: прием 1 раз в сутки, большая активность по отношению к грампо- ложительным микроорганизмам, также анаэробным бактериям.
Эти АБ хорошо зарекомендовали себя в условиях стационара при лечении острых, хронических и возвратных инфекций костей, почек, простаты.
Ципрофлоксацин (МНН) - обладает широким спектром действия, дополнительно применяется в качестве профилактики и лечения инфекций у больных со сниженным иммунитетом. Прием 1-2 раза в сутки. Выпускаются табл., р-р для инъекций, для инфузий (Россия, Болгария, Индия), Ципробай (Германия), Сифлокс (Турция), Ципринол (Словения) и др. В Государственном реестре ЛС Ципрофлоксацин зарегистрирован в 27 торговых названиях, в 6 лекарственных формах; предложения 14 стран.
Пефлоксацин (МНН) - имеет широкий спектр бактерицидного действия, применяется при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях. Выпускаются табл., р-р и порошок для инъекций (Россия), Абактал (Россия), Пефлацине (Венгрия) и др. В Государственном реестре ЛС Пефлоксацин зарегистрирован в 9 торговых названиях, в 4 лекарственных формах; предложения 5 стран.
Норфлоксацин (МНН) - применяется при инфекциях мочеполовой системы, кишечника, глаз. Выпускаются табл. Нолицин (Словения), Норилет (Индия) и др.

г
296 г- - - -.... , ==
Ломефлоксацин (МНН) - бактерицидный АБ широкого спектра действия, применяется перорально 1 раз в сутки. Выпускаются табл. Максаквин (Франция) и др.

1. Тетрациклины

Тетрациклины являются АБ широкого спектра действия, впервые были получены в конце 40-х годов. Они находят применение и при некоторых видах протозойных инфекций. В то же время они имеют серьезные побочные действия, которые значительно сужают показания к назначению тетрациклинов (противопоказаны беременным женщинам и детям до 8 лет, т.к. нарушают структуру костной ткани). В связи с появлением большого количества резистентных микроорганизмов к тетрациклинам их применение в настоящее время ограничено.
Тетрациклин (МНН) - природный тетрациклин; выпускаются | табл., табл., покрытые оболочкой, капе., мазь, глазная мазь (Рос
сия).
Доксициклин (МНН) - полусинтетический АБ, бактериостатик широкого спектра действия (активен в отношении гонококков и спирохет). Выпускаются капе., табл. (дисперсные, растворимые), сироп, р-р для инъекций; назначается 1-2 раза в сутки (Германия, Польша, Россия и др.), Вибрамицин (Бельгия, Словения) и др.

1. Антибиотики других групп

В эту группу включены АБ, не относящиеся к вышеперечисленным (рис. 69).

Линкомицины:
Линкомицин (МНН) - получен из нового вида актиномицета, применяется при бактериальных грамположительных инфекциях, АБ резерва. Выпускаются капе., р-р для инъекций, порошок для инъекций, мазь (Россия), Нелорен (Словения) и др.

Гликопептиды:
Ванкомицин (МНН) - природный АБ, применяется в медици- * не с 1958 г., назначается при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях; выпускается порошок лиофилизированный для в/в капельных инъекций (Израиль), Ванкоцин (Германия), Ванмик- сан (Франция) и др.
Полимиксины:
Полимиксин В (МНН) - природный АБ с бактерицидным действием. Впервые полимиксины получены в начале 40-х годов. Для них характерен узкий спектр действия и высокая токсичность. В настоящее время применяются редко. Выпускаются Полимиксин В (парентеральное введение) или М сульфат (внутрь) порошок для инъекций, табл., мазь, линимент (Россия).
Хлорамфеникол:
Хлорамфеникол (МНН) (левомицетин) - применяется в медицине давно - с конца 40-х годов, обладает бактериостатическим действием (в больших концентрациях - бактерицидным). Однако в последние годы применяется ограниченно, т.к. оказывает токсическое действие на костный мозг. Назначается как JIC второго ряда. Выпускаются табл., табл. пролонгированного действия, капе., линимент, капли глазные, р-р спиртовый наружный (в том числе с борной кислотой, с новокаином), порошок для инъекций, паста (с салициловоцинковой пастой) (Россия), Левомеколь - мазь, Ле- вовинизоль - аэрозоль, Синтомицин - линимент (Россия).

1. Сульфаниламидные препараты

Сульфаниламиды (СА) являются антибактериальными препаратами для широкого применения с бактериостатическим действием. По своей активности они значительно уступают современным АБ, обладают высокой токсичностью, что влияет на спрос и назначения врачей. Кроме того, многолетнее применение СА способствовало выработке микроорганизмами резистентности к ним, поэтому потребление их в последнее десятилетие существенно сократилось. На рис. 70 представлены основные СА-препараты.
Сульфаниламид (МНН) - Стрептоцид, выпускаются мазь, линимент (Россия).
Сульфадимидин (МНН) - Сульфадимезин, табл. (Россия).
Сульфаэтидол (МНН) - Этазол, выпускаются табл., гранулы для детей, р-р для инъекций (Россия).
Сульфаметоксипиридазин (МНН) - Сульфапиридазин, прием 1 раз в день; выпускаются табл., пленки глазные, Микроцид - р-р для наружного применения (Россия).
Сульфадиметоксин (МНН) - прием 1 раз вдень, табл. (Россия).

Сульфален (МНН) - выпускаются табл., р-р для инъекций; ежедневно по 0,2 в сутки (первая доза 1,0) или один раз в 7-10 дней в разовой дозе 2,0 при хронических вялотекущих инфекциях или для длительной профилактики (ревматизм и др.) (Россия).
Применение СА может вызвать побочные явления в виде аллергически^ реакций, дерматитов, тошноты, рвоты, невритов, нарушений функций кровотворения и мочеотделения. Эти осложнения требуют обильного щелочного питья (до 2-3 л в сутки). Все СА относятся к списку Б.
В связи с резистентностью микроорганизмов к СА широкое распространение получают комбинированные црепараты, содержащие два СА. Наиболее распространенным является Ко-тримок- сазол. Его эффект основан на синергизме бактерицидного действия сульфаниламидного компонента сульфаметоксазола (средней продолжительности действия) и триметоприма, причем клинический эффект обусловлен последним.
Ко-тримоксазол - содержит сульфаметоксазол и триметоприм (5:1). Применяется при инфекциях легкой и средней тяжести каждые 12 час или один раз в сутки. Выпускается в разных лекарственных формах: табл., табл. форте, сироп, р-р для инъекций, суспензия оральная (Индия, Россия, Германия, Франция и др.), Бакт- рим (Швейцария), Бисептол (Польша), Ориприм (Индия), Суметро- лим (Венгрия) и др. В Государственном реестре JIC Ко-тримоксазол зарегистрирован в 18 торговых названиях, в 8 лекарственных формах; предложения 15 стран.
Сульфатен - комбинация сульфамонометоксина и триметоприма, по действию аналогична Ко-тримоксазолу. Выпускаются табл. (Россия).

1. Антибактериальные препараты различных групп:

нитрофураны
В эту группу включены JIС, обладающие антибактериальной активностью, но не относящиеся ни к антибиотикам, ни к СА.
Нитрофураны являются вторым после сульфаниламидов классом синтетических антибактериальных препаратов, предложенным для широкого медицинского применения. По клинической активности уступают большинству АБ и применяются при неосложненных формах инфекции. Наиболее эффективны нитрофураны при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЖКТ и мочевыводящих путей, также используются при лямблиозе. Кроме того, доказаны их антипротозойный и иммуномодулирующий эффекты.
Нитрофурантоин (МНН) - Фурадонин, применяется при инфекционных заболеваниях моче выводящих путей. Выпускаются табл., табл. кишечнорастворимые Сп. Б (Россия).
Фуразолидон (МНН) - применяется при инфекционных заболеваниях ЖКТ, табл., гранулы для суспензии оральной для детей. Сп. Б (Россия).

1. Противотуберкулезные препараты

Лечение туберкулеза остается на современном этапе важной задачей отечественной медицины, т.к. отмечается рост частоты клинических форм туберкулеза. Тенденция к увеличению заболеваемости туберкулезом обусловлена рядом причин, как социально-экономического характера, так и появлением штаммов бактерий туберкулеза, устойчивых к традиционным ЛС. Терапия туберкулеза в настоящее время характеризуется комплексностью (одновременно назначается 2-4 медикамента) и длительностью (курс лечения от 3 мес. до 1 года и более). Противотуберкулезные препараты различают по степени активности туберкулостатического действия на два ряда (рис. 71).
Наиболее высокой активностью в отношении микробактерий туберкулеза обладает изониазид и рифампицин, которые составляют основу современной стратегии химиотерапии туберкулеза.
Изониазид (МНН) - действует бактерицидно на микобактерии, выпускаются табл., р-р для инъекций. Сп. Б (Россия и др. страны).
Рифампицин (МНН) - полусинтетический АБ из группы ри- фампицинов, оказывает бактерицидное действие, высокоактивен в отношении микобактерий туберкулеза (применяется с начала 70-х годов), поэтому относится к препаратам I ряда. Выпускаются капе., табл., порошок для инъекций. Сп. Б (Россия, Германия, Ин-

от
i
300 г- - - -тгт^д
дия), Бенемицин (Польша), Римактан (Швейцария), Рифамор (Югославия) и др. В Государственном реестре ЛС Рифампицин зарегистрирован в 11 торговых названиях, в 3 лекарственных формах; предложения 7 стран.
Противотуберкулезные
препараты

Рифабутин (МНН) - входит в группу рифампицинов, внедрен в клиническую практику сравнительно недавно, поэтому относится к препаратам II ряда. Сп. Б. Микобутин - капе. (Италия), Р-Бутин (Индия).
Этамбутол (МНН) - относится к препаратам I ряда со средней эффективностью, оказывает бактериостатическое действие, характеризуется низкой токсичностью. Выпускаются табл., капе. Сп. Б (Россия, Польша, Индия), Комбутол (Индия), Сурал (Венгрия) и др. В Государственном реестре ЛС Этамбутол зарегистрирован в 9 торговых названиях, в 3 лекарственных формах; предложения 6 стран.
Согласно рекомендованным ВОЗ протоколам краткосрочной химиотерапии туберкулеза, больным назначаются комбинированные противотуберкулезные препараты, представляющие собой различные сочетания препаратов первого ряда с обязательным содержанием рифампицина и изониазида; есть комбинации еще с пиридоксином - витамином В6, необходимость в котором обусловлена изониазидом.
Рифакомб, Рифакомб плюс - табл., содержащие комбинации рифампицина, изониазида с добавлением пиридоксина или пи- разинамида. Выпускаются табл., покрытые оболочкой Сп. Б (Индия).

1. Противовирусные препараты

Значительное место в структуре инфекционной заболеваемости приходится на вирусные инфекции, имеющие тенденцию к постоянному росту. Наиболее простые вирусные инфекции - респираторные. Вместе с тем, большое число возбудителей вирусных инфекций и непродолжительность постинфекционного иммунитета предопределяют возможность развития вирусных инфекций у одного больного по нескольку раз в год. Особенно часто болеют дети.
Существенное место в структуре заболеваемости занимают и другие серьезные вирусные инфекции: инфекционный гепатит, энцефалит, корь, групп, ветряная оспа, ВИЧ-инфекции и др.
Современные зарубежные противовирусные препараты, применяющиеся при серьезных инфекциях, имеют более тяжелые побочные действия, чем сама болезнь. В связи с этим они применяются, как правило, по жизненным показаниям.
Ацикловир (МНН) - в России применяется с 1991 г. (создателю препарата в 1988 г. присуждена Нобелевская премия). Ациклический нуклеозид, обладает противовирусной активностью против герпеса, опоясывающего лишая, цитомегаловируса, ветряной оспы, характеризуется безопасностью и обеспечивает клинический эффект у 75-95% больных. Препараты Ацикловира производятся многими фармацевтическими фирмами. Выпускаются табл., порошок лиофилизированный для инъекций, крем, мазь глазная. Сп. Б (Россия, Германия, Югославия и др.), Зовиракс (Великобритания), Виролекс (Словения), Суправиран (Германия) и др.
Зидовудин (МНН) - относится к группе нуклеозидов, применяется при ранних и поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Сп. Б. Ази- дотимидин (Тимазид) - капе. (Россия), Ретровир АЗиТи (Retrovir AZT) - р-р для инфузий, капе., р-р оральный (Великобритания).
Наиболее перспективными в лечении и профилактике вирусных инфекций являются вакцины и сыворотки против гепатита, малярии, герпеса, СПИДа, гонореи, сифилиса и др.

1. Противомалярийные препараты

Сохранение на территории РФ и в мире природных очагов малярии определяет высокий спрос на противомалярийные препараты как традиционных (хинин), так и современных синтетических, отличающихся медленным выведением из организма и выраженным бактерицидным действием на все формы плазмодиев (в т.ч. сульфаниламидные препараты). Алкалоид хинин (первое основное противомалярийное средство - из истории: кора хинного дерева для лечения малярии стала применяться в 17 веке, хинин до 1930 г. использовался как единственное противомаля-

302 - т
рийное средство) в настоящее время имеет ограниченное применение, т.к. по эффективности уступает синтетическим препаратам и вызывает побочные действия.
Гидроксихлорохин (МНН) - Плаквенил, относится к группе хинолинов, обладает, помимо противомалярийного действия, еще противоревматической и иммунодепрессивной активностью, применяется и для лечения коллагенозов; табл. Сп. Б (Великобритания).
Хлорохин (МНН) - предназначен для профилактики и лечения всех видов малярии, применение аналогично плаквенилу. Выпускаются табл., р-р для инъекций. Сп. Б. Делагил (Венгрия), Хинга- мин (Россия).

1. Противопротозойные препараты

Протозойные инфекции вызываются простейшими при попадании их в организм человека и животных.
Широкое распространение кишечного амебиаза (дизентерия), высокая заболеваемость лямблиозом (особенно у детей), трихо- мониазом (кольпит, уретрит) определяют высокий спрос на противопротозойные препараты.
В эту группу входят нитроимидазолы - синтетические антимикробные препараты с высокой активностью в отношении возбудителей протозойных инфекций. Первый препарат этой группы

• метронидазол был разрешен для медицинского применения в 1960 г., затем появились тинидазол, орнидазол и др. Оказывают избирательный бактерицидный эффект.

Метронидазол (МНН) - оказывает бактерицидное действие (трихомонады, лямблии, амебы дизентерийные и др.), применяется при инфекциях урогенитального тракта, ЖКТ, при хирургических вмешательствах, хроническом алкоголизме (выработка отрицательного рефлекса). Выпускаются табл., р-р для инъекций, суппозитории вагинальные, суспензия оральная, желе, гель, крем, р-р для инфузий, табл. вагинальные, порошок для инъекций. Сп. Б (Россия, Болгария, Польша и др.), Клион, Клион Д (Венгрия, Россия), Трихо- пол (Польша), Флагйл (Индия, Франция), Метрогил (Индия) и др. В Государственном реестре JIC Метронидазол зарегистрирован в 16 торговых названиях, в 9 лекарственных формах; предложения 17 стран.
Тинидазол (МНН) - применение аналогичное; табл., Сп. Б (Польша, Болгария), Фазижин (Бельгия), Тиниба (Индия) и др.

1. Противосифилитические препараты

В ассортименте отечественных JIC в числе специфических, применяющихся при лечении только сифилиса, имеются препараты,

содержащие мышьяк и висмут. Все такие препараты переносятся больными тяжело, т.к. они"имеют серьезные побочные действия. Поэтому современная терапия сифилиса предлагает комплексное лечение с использованием антибиотиков, препаратов мышьяка и висмута, иммуномодуляторов.
Ацетарсол (МНН) - Осарсол, применяется для лечения трихо- монадного кольпита, дизентерии, сифилиса. Выпускается порошок. Сп. А. Осарцид - суппозитории вагинальные, Осарбон - суппозитории вагинальные с борной кислотой (Россия).
Бийохинол - взвесь йодвисмута хинина в масле; применяется при разных формах сифилиса; выпускается суспензия во флак. Сп. Б, (Россия).

1. Противогрибковые препараты

Микозы относятся к числу оппортунистических инфекций, развивающихся в результате подавления иммунитета из-за неправильного применения антибиотиков, иммунодепрессивных средств и других причин, что приводит к изменению собственной микрофлоры человека.
Очень распространенными являются грибковые заболевания кожи, ногтевых пластин и слизистых оболочек. В настоящее время известно несколько десятков грибков, вызывающих те или иные микозы у человека. Различают кандидомикозы, дерматомикозы и системные (глубокие) микозы. Для лечения грибковых заболеваний используется большое количество JIC, отличающихся по спектру противомикозного действия.
Наиболее распространенными и эффективными препаратами в последнее десятилетие признаны производные имидазола: клот- римазол, миконазол, кетоконазол и др. Они обладают широким спектром противогрибкового воздействия как при поверхностных, так и глубоких микозах.
Клотримазол (МНН) - оказывает, помимо противогрибкового, еще антибактериальное и антитрихомонадное действие. Выпускается в различных лекарственных формах: табл. вагинальные, крем, мазь, лосьон, р-р для наружного применения. Сп. Б (Россия, Индия, Польша, Румыния); Канестен (Германия, Венгрия), Кандид (Индия) и др. В Государственном реестре ЛС Клотримазол зарегистрирован в 12 торговых названиях, в 6 лекарственных формах; предложения 7 стран.
Миконазол (МНН) - противогрибковое, антибактериальное средство. Выпускаются суппозитории вагинальные, крем. Сп. Б. Ги- незол (США), Гипо-Дактанол (Югославия), Дактарин (Бельгия), Микозон (Индия) и др.

Кетоконазол (МНН) - противогрибковое, фунгицидное средство. Выпускаются мазь, суппозитории вагинальные, табл., шампунь. Низорал (Бельгия), Микозорал (Россия) и др.
Гризе