Острый гепатит д. Вирусный гепатит Д: что это такое и как избежать. Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B

Вирусные гепатиты представляют большую разнородную по этиологии, но схожую по клиническим проявлениям группу тяжелых по последствиям заболеваний, широко распространенных в мире. Многие вирусы могут вызывать среди прочих действий и поражения печени (например, некоторые серотипы ECHO- вирусов), однако имеется большая группа обладающих преимущественно гепатотропным действием вирусов. Они по эколого - эпидемиологическим особенностям могут быть разделены на две группы - с преимущественно фекально - оральным механизмом передачи (вирусы гепатитов А и Е) и с парентеральным (гемоконтактным) путем передачи (В, С, G, D). Вирус гепатита D (дельта) является дефектным вирусом - сателлитом вируса гепатита В, передаваемым парентерально и вертикально (от матери плоду). Вирус гепатита А - энтеровирус 72, В- гепадновирус, С и G- флавивирусы, D- неклассифицированный вирус, Е- калицивирус.

Вирус гепатита в.

Вирус гепатита В (HBV) вызывает сывороточный гепатит , относится к семейству гепадновирусов - оболочечных ДНК - вирусов, вызывающих гепатиты у различных видов животных (сурков, уток и др.).

Гепатит В - серьезная проблема здравоохранения во всем мире. Этому способствует рост заболеваемости, частое формирование неблагоприятных исходов (хронический гепатит, цирроз печени, гепатокарцинома, довольно высокая летальность).

Гепадновирусы поражают преимущественно клетки печени. Геном HBV представлен двуцепочечной кольцевой молекулой ДНК, наружная цепь длиннее внутренней.

Цикл репродукции HBV очень сложен и проходит через промежуточное звено - РНК (ДНК РНК ДНК), т.е. с механизмом обратной транскрипции. При транскрипции вирусного генома в ядре гепатоцита клеточная ДНК - зависимая РНК - полимераза синтезирует два типа мРНК - большего размера (прегеном) и меньшего размера (для синтеза вирусных белков). Прегеном и вирусная ДНК - полимераза упаковываются в капсид и переносятся в цитоплазму. Под действием вирус - индуцированной обратной транскриптазы на матрице прегенома (РНК) синтезируется новая минус - нить ДНК. Вирионная ДНК - полимераза на минус - цепи синтезирует плюс -цепь. Если вирусная двухцепочечная ДНК не вступает в дальнейшую репликацию, сформировавшийся нуклеокапсид, проходя через мембрану клетки, покрывается суперкапсидом и отпочковывается от клетки.

Строение и антигенная структура.

Вирусные частицы размером 42 - 45 нм (частицы Дейна ) имеют достаточно сложное строение и включают ДНК, ассоциированную с ней ДНК - полимеразу и четыре антигена - поверхностный (HBs Ag - “австралийский”), сердцевинный или коровский (HBc Ag или cor Ag), антиген инфекционности (HBe Ag, выявляемый в крови при активной репликации HBV) и наименее изученный HBx Ag.

Циркулирующие штаммы HBV отличаются по антигенной структуре HBs антигена. В его составе имеется общий антиген, обусловливающий перекрестный (между субтипами) иммунитет и четыре типоспецифических антигенных детерминанты и соответственно четыре субтипа HBs Ag (и HBV ).

С учетом сложной антигенной структуры вируса гепатита В, в диагностике данной инфекции используют целый ряд маркеров инфицирования, в т.ч. антигены (HBs Ag, HBc Ag, HВe Ag) и соответствующие им антитела (анти - HBs, анти - HBc и анти - HВe).

Важное значение для определения прогноза и тактики лечения больных гепатитом В имеет выделение двух качественно различных биологических фаз развития HBV - репликативной и интегративной . При репликативной фазе (т.е. массовом размножении вируса) вирусная ДНК - полимераза реплицирует ДНК HBV и все вирусные субкомпоненты и белки копируются в большом количестве. При интегративной фазе развития (т.е. когда вирусные частицы не подвергаются дальнейшей репликации) геном HBV встраивается в геном гепатоцита. В процессе интеграции основную роль играет фрагмент, несущий ген, кодирующий HBs антиген, поэтому при этой фазе идет преимущественное образование HBs Ag. Следовательно, биологические стадии HBV отличаются спектром выявления маркеров инфицирования. Для стадии репликации характерно выявление ДНК HBV , HBe Ag и (или) анти - HBc - IgM , возможно - HBs Ag. В стадии интеграции преобладает HBs Ag, анти - HBe, анти - HBc - IgG.

Эпидемиологические особенности.

Вирус гепатита В распространяется эволюционно сложившимися естественными и искусственными путями распространения. Для эффективного заражения оказывается достаточным введение 0,0000007 мл инфицированной крови (искусственные парентеральные пути заражения - через медицинские манипуляции) . Среди естественных путей - вертикальный (от матери - потомству), половой и контактный (семейный) - “гемоконтактный” (Л.М. Шляхтенко и др., 1990,1998). Передача возбудителя обеспечивается устойчивостью во внешней среде, вирус передается при контакте с кровью и другими биологическими жидкостями организма (слюна, сперма, содержимое носоглотки, вагины и др.). Факторами передачи могут быть различные предметы личной гигиены (зубные щетки, бритвенные и маникюрные приборы, мочалки, расчески и др.). В последние годы увеличилось значение наркозависимого и полового пути передачи.

Клинико - патогенетические особенности.

Орган - мишень для вируса гепатита В - печень. Поражение гепатоцитов напрямую не связано с непосредственным действием вируса (цитопатического эффекта нет), а с иммунными (аутоагрессивными) реакциями хозяина, связанными с модификацией клеточных мембран вирусными белками. Аутоагрессия реализуется Т - цитотоксическими лимфоцитами и другими киллерными клетками, выработкой аутоантител против тканей печени. Поражения печени могут быть в виде острой и хронической форм различной тяжести.

Постинфекционный иммунитет длительный, направлен против основного протективного HBs антигена, обусловлен вируснейтрализующими анти - HBs антителами.

Методы диагностики .

В основе лабораторной диагностики - ИФА и ПЦР.

HBs антиген - основной и первый маркер инфицирования HBV. Его элиминация и появление анти - HBs - антител является непременным условием выздоровления. Анти HBs - антитела - показатель перенесенной инфекции.

HBc антиген - сердцевинный антиген, белок нуклеокапсида, выявляемый только в ядрах гепатоцитов, но отсутствующий в чистом виде в крови. Большое диагностическое значение имеет определение в крови анти- HBc - IgM . Эти антитела при остром гепатите выявляются раньше, чем антитела к другим вирусным антигенам. АнтиHBc -IgM выявляют у 100% больных острым гепатитом В, как HBs - позитивным, так и HBs - негативным. Анти HBc - антитела могут быть единственным маркером вируса гепатита В в фазу “окна”, когда в крови не удается выявить ни HBs антиген, ни антител к нему.

Выявление анти- HBc -IgM сочетается с выявлением ДНК вируса и ДНК - полимеразной активности (т.е. показателями продолжающейся репликации вируса) и активностью патологического процесса в печени. Анти HBc - IgG - маркер перенесенного инфицирования HBV.

HBe Ag - антиген инфекционности, циркулирует только при наличии HBs антигена. Его наличие в сыворотке крови коррелирует с выявлением ДНК вируса, полимеразной активностью и с продукцией полных вирусных частиц, т.е. с активной репликацией вируса. Длительность циркуляции HBe антигена - важный прогностический признак. Его выявление через два месяца с начала заболевания - признак вероятного развития хронического гепатита. В большинстве случаев происходит смена HBe Ag на антиHBe - антитела, что является маркером завершенной репликации вируса гепатита В.

Важную диагностическую информацию представляют методы выявления ДНК HBV . В ряде случаев при отсутствии в крови HBs антигена, а также серологических маркеров вирусной репликации (HBe Ag , анти HBcor - IgM ) , о продолжающейся репродукции вируса в печени можно судить по результатам молекулярной гибридизации нуклеиновых кислот (МГНК) и ПЦР. Используя технику ПЦР, можно определить и подтип HBs антигена.

Специфическая профилактика в настоящее время осуществляется с использованием рекомбинантных вакцин (“Энжерикс В”, “Рекомбивакс В” и др.), полученных методами генной инженерии на культурах дрожжей Saccharomyces cerevisae. Рекомбининтный клон дрожжей вырабатывает поверхностный антиген HBV. Эффективность - 95% , продолжительность - не менее 5 - 6 лет. Предусмотрена трехкратная иммунизация - сразу после рождения, через 1 - 2 месяца, до конца первого года жизни ребенка. Для экстренной профилактики контактным может применяться донорский иммуноглобулин, содержащий антитела к HBV.

Вирусный гепатит D (дельта-гепатит) представляет собой инфекционное поражение печени, коинфекцию или суперинфекцию вирусного гепатита В, значительно ухудшающую его течение и прогноз. Вирусный гепатит D относится к группе трансфузионных гепатитов, обязательным условием заражения гепатитом D является присутствие активной формы гепатита В.Выявление вируса гепатита D осуществляется методом ПЦР. Обязательно проводится исследование печени: биохимические пробы, УЗИ, МРТ, реогепатография. Лечение вирусного гепатита D аналогично терапии гепатита В, но требует больших дозировок препаратов и более длительного их приема. В большинстве случаев наблюдается хронизация заболевания с последующим исходом в цирроз печени.

Общие сведения

Характеристика возбудителя

Гепатит D вызывается РНК-содержащим вирусом, являющимся единственным известным на сегодняшний день представителем “блуждающего” рода Deltavirus, который отличается неспособностью самостоятельного формирования белка для репликации и использует для этого белок, продуцируемый вирусом гепатита В . Таким образом, возбудитель гепатита D является вирусом-саттелитом и встречается только в сочетании с вирусом гепатита В.

Вирус гепатита D крайне устойчив во внешней среде. Нагревание, замораживание и оттаивание, воздействие кислот, нуклеаз и гликозидаз не оказывают существенного влияния на его активность. Резервуаром и источником инфекции являются больные сочетанной формой гепатита В и D. Контагиозность особенно выражена в острой фазе заболевания, но больные представляют эпидемическую опасность на протяжении всего периода циркулирования вируса в крови.

Механизм передачи вирусного гепатита D – парентеральный, обязательным условием передачи вируса является присутствие активного вируса гепатита В. Вирус гепатита D интегрируется в его геном и усиливает способность к репликации. Заболевание может представлять собой коинфекцию, когда вирус гепатита D передается одновременно с В, либо суперинфекцию, когда возбудитель попадает в организм, уже зараженный вирусом гепатита В. Наиболее значителен риск заражения при гемотрансфузии крови от инфицированных доноров, заметное эпидемиологическое значение имеют оперативные вмешательства, травматические медицинские манипуляции (например, в стоматологии).

Вирус гепатита D способен преодолевать плацентарный барьер, может передаваться половым путем (велико распространение этой инфекции среди лиц, склонных к беспорядочным половым связям, гомосексуалистов), имеющее в некоторых случаях семейное распространение вируса позволяет предположить возможность передачи его контактно-бытовым путем. К вирусному гепатиту D восприимчивы больные вирусным гепатитом В, а также носители вируса. В особенности велика восприимчивость лиц, у которых выявляется хроническое носительство HBsAg.

Симптомы вирусного гепатита D

Вирусный гепатит D дополняет и утяжеляет течение гепатита В. Инкубационный период коинфекции значительно сокращен, составляет 4-5 дней. Инкубация суперинфекции продолжается 3-7 недель. Преджелтушный период гепатита В протекает аналогично таковому при гепатите В, но имеет меньшую продолжительность и более бурное течение. Суперинфекция может характеризоваться ранним развитием отечно-асцитического синдрома. Желтушный период протекает также как и при гепатите В, но билирубинемия более выражена, чаще проявляются признаки геморрагии. Интоксикация в желтушном периоде гепатита D значительна, склонна к прогрессированию.

Коинфекция протекает в две фазы, интервал между пиками клинической симптоматики которых составляет 15-32 дня. Суперинфекция зачастую тяжело поддается дифференциальной диагностике, поскольку течение ее сходно с таковым при гепатите В. Характерное отличие – скорость развертывания клинической картины, быстрая хронизация процесса, гепатоспленомегалия , расстройство синтеза белков в печени. Выздоровление занимает значительно большее время, чем в случае гепатита В, остаточная астения может сохраняться в течение нескольких месяцев.

Диагностика вирусного гепатита D

В острую фазу заболевания в крови отмечаются специфические антитела IgM, на протяжении нескольких последующих месяцев определяются только IgG. В широкой практике диагностика осуществляется с помощью метода ПЦР, позволяющего выделить и идентифицировать РНК вирус.

Для исследования состояния печени при вирусном гепатите D проводится УЗИ печени , реогепатография , МРТ печени и желчевыводящих путей. В отдельных случаях для уточнения диагноза может быть проведена пункционная биопсия печени . Неспецифические диагностические мероприятия аналогичны таковым при гепатите иной этиологии и направлены на динамический контроль функционального состояния печени.

Лечение вирусного гепатита D

Лечение гепатита D осуществляется гастроэнтерологом по тем же принципам, что и лечение вирусного гепатита В. Поскольку вирус гепатита D отличается более выраженной устойчивостью к интерферону, базисную противовирусную терапию корректируют в сторону увеличения дозировок, а продолжительность курса составляет 3 месяца. В случае отсутствия эффекта дозировки удваиваются, курс удлиняется до 12 месяцев. Поскольку вирус гепатита D оказывает прямое цитопатическое действие, препараты группы кортикостероидных гормонов при этой инфекции противопоказаны.

Прогноз и профилактика вирусного гепатита D

Прогноз в случае коинфекции легкой и средней степени тяжести более благоприятный, поскольку полное излечение отмечается значительно чаще, чем при суперинфицировании. Однако сочетанное поражение вирусами гепатита В и D часто протекает в тяжелой форме с развитием опасных для жизни осложнений. Хронизация коинфекции развивается в 1-3% случаев, в то время как суперинфекция развивается в хроническую форму у 70-80% больных. Хронический вирусный гепатит D ведет к развитию цирроза. Выздоровление в случае суперинфекции крайне редко.

Профилактика вирусного гепатита D аналогична таковой при вирусном гепатите В. Особое значение профилактические меры имеют для лиц, страдающих гепатитом В и имеющих положительную реакцию на присутствие антигена HBsAg. Специфическая вакцинация против вирусного гепатита В эффективно защищает и от дельта-гепатита.

Гепатит D (гепатит дельта, гепатит B с дельта-агентом) - вирусный гепатит с контактным механизмом передачи возбудителя, вызываемый дефектным вирусом, репликация которого возможна только при наличии в организме HBSAg. Заболевание характеризуется тяжёлым течением и неблагоприятным прогнозом.

Коды по МКБ -10
В16.0. Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) и печёночной комой.
B16.1. Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) без печёночной комы.
B17.0. Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B.

В 1977 г. группой итальянских исследователей в гепатоцитах больных вирусным гепатитом B был обнаружен ранее неизвестный антиген. Предполагали, что это 4-й антиген вируса В (по аналогии с уже известными антигенами HBS, HBC, НВЕ), и в связи с этим он был назван 4-й буквой греческого алфавита - дельта. В последующем экспериментальное заражение шимпанзе сыворотками крови, содержащими дельта-антиген, доказало, что речь идёт о новом вирусе. По предложению ВОЗ возбудитель гепатита D получил название hepatitis delta virus - HDV.

Большинство исследователей не относят его ни к одной из известных таксономических категорий, считая его единственным представителем нового рода - Deltavirus. Особенности HDV связаны с тем, что в геноме дельта-частицы отсутствуют участки, кодирующие оболочечные белки вируса. Эта особенность HDV, наряду с невозможностью вызывать инфекцию без инфицирования другим вирусом (HBV), позволяла относить его также к группе вироидов или вирусоидов в первые годы изучения этого инфекционного агента.

HDV - сферическая частица диаметром около 36 нм (от 28 до 39 нм), это наименьший из известных вирусов животных . Он состоит из нуклеокапсида (18 нм), построенного приблизительно из 70 субъединиц дельта-антигена (HDAg) и РНК HDV. Внешняя оболочка образована поверхностным антигеном HBV. Наружная оболочка HDV представлена HBSAg.

Существует две разновидности HDAg с молекулярной массой 24 кДа (HDAg-S) и 27 кДа (HDAg-L) с выраженными функциональными различиями в жизнедеятельности вируса. В настоящее время считают, что малая форма - HDAg-S необходима для репликации HDV и увеличивает скорость репликации РНК HDV (трансактиватор вирусной репликации), а большая (HDAg-L) участвует в сборке вирусной частицы и уменьшает скорость репликации HDV. Кроме того, HDAg-L участвует во внутриклеточном перемещении вирусных белков. Дельта-антиген локализуется в ядрах инфицированных гепатоцитов, в ядрышках и/или нуклеоплазме. HDAg имеет выраженную РНК-связывающую активность. Специфичность этого связывания определяет отсутствие взаимодействия с другими вирусными и клеточными РНК. Геном HDV представлен однонитевой циклической молекулой РНК негативной полярности протяжённостью около 1700 нуклеотидов.

Взаимодействие HBV и HDV определяет не только формирование внешней оболочки HDV с помощью HBSAg, но и, возможно, другие механизмы, которые пока не до конца ясны. В настоящее время не вызывает сомнения способность HDV ингибировать репликацию HBV, приводя к уменьшению экспрессии HBEAg и HBSAg и угнетению ДНК-полимеразной активности в течение острой инфекции - коинфекции.

Известно три генотипа и несколько субтипов HDV. Генотип I распространён во всех регионах мира и в основном циркулирует в Европе, России, Северной Америке, Южнотихоокеанском регионе и на Ближнем Востоке. Генотип II распространён на о. Тайвань и Японских островах. Генотип III встречают в основном в Южной Америке и в Центральноафриканской Республике. Все генотипы HDV относят к одному серотипу.

HDV устойчив к высоким температурам, на него не действуют кислоты и УФ-излучение. Вирус можно инактивировать щёлочами и протеазами. Многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность.

Эпидемиология гепатита D

Основной источник возбудителя HDV-инфекции - лица с хроническими формами HBV-инфекции , заражённые HDV.

Механизм передачи HDV-инфекции имеет большое сходство с передачей HBV-инфекции. Передача дельта-вируса осуществляется парентеральным путём, преимущественно с кровью. Риск заражения дельта-инфекцией особенно велик для постоянных реципиентов донорской крови или её препаратов (то есть больных гемофилией); для лиц, подвергающихся частым парентеральным вмешательствам, а также для наркоманов, вводящих наркотики внутривенно; для лиц, имеющих контакт с кровью. Заражение часто происходит в хирургических отделениях, центрах гемодиализа.

Возможна трансплацентарная передача HDV от беременной плоду, в основном у HBE-позитивных матерей, инфицированных HDV. Перинатальный путь передачи также довольно редок, но развитие ко-HBV-HDV-инфекции у новорождённых возможно.

Выявлено распространение HDV-инфекции в семьях, особенно среди детей, в большинстве случаев при отсутствии регистрируемых парентеральных вмешательств, что предполагает наличие естественного пути передачи дельта-инфекции.

Высокая частота распространения HDV-инфекции среди лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь (особенно среди мужчин-гомосексуалистов), даёт основание полагать, что возможен и половой путь заражения.

К дельта-инфекции восприимчивы больные острой или хронической формой гепатита B, особенно носители HBS-антигена. Перенесённая HDV-инфекция оставляет стойкий иммунитет.

Для репликации HDV необходимы структурные компоненты HBV (HBSAg), поэтому дельта-инфекция никогда не бывает самостоятельной и развивается только на фоне HBV-инфекции. Около 5% носителей HBS-антигена в мире (приблизительно 18 млн человек) инфицированы HDV.

Как правило, эндемичны по дельта-вирусной инфекции регионы с высоким распространением носительства HBSAg. Обязательная регистрация HDV-инфекции в России не предусмотрена. В европейской части России в 1999–2000 гг. анти-HDV обнаруживали у 1–5% носителей HBS-антигена, в восточной части РФ - примерно у 22% (более всего в Туве и Республике Саха).

Патогенез гепатита D

Попав в организм носителя HBV, дельта-вирус находит благоприятные условия для своей репликации, так как сразу окружает себя оболочкой из HBS-антигена и затем проникает в гепатоциты благодаря наличию на их поверхности полимеризованного альбумина, имеющего сродство к HBSAg, образующему внешнюю оболочку HDV. Внепечёночная репродукция HDV не установлена.

Дельта-вирус оказывает как прямое цитопатическое действие, так и иммуно-опосредованное по аналогии с HBV. Одно из доказательств цитопатического действия - значительное преобладание некротических изменений над воспалительными, выявляемое при морфологическом исследовании ткани печени больных вирусным гепатитом D. В то же время получены данные об отсутствии цитопатического действия HDV при выраженных нарушениях иммунитета, что позволяет предполагать наличие иммунологически опосредованного механизма повреждения гепатоцитов.

При инфицировании дельта-вирусом возможны два варианта дельта-инфекции: коинфекция и суперинфекция. Первая возникает в том случае, если HDV попадает в организм здорового человека одновременно с HBV. Суперинфекция развивается у ранее инфицированных вирусом B (у больных гепатитом B или носителей HBSAg) при дополнительном заражении их дельта-вирусом.

Гепатит, который возникает в результате коинфекции, принято называть острым гепатитом смешанной этиологии HBV/HDV или острым гепатитом B с дельта-агентом, подчеркивая этим участие обоих вирусов в патогенезе болезни. Продукция HDV происходит одновременно с HBV, но, вероятно, активная репликация дельта-вируса следует после наработки структурных компонентов HBV (HBSAg), и продолжительность её лимитируется продолжительностью HBS-антигенемии. Гепатит смешанной этиологии заканчивается после элиминации из организма обоих вирусов. При суперинфекции развивается острый вирусный гепатит дельта, который принято называть острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя вирусного гепатита B.

В этом случае участие HBV в развитии повреждения печени минимально, а все возникающие патологические изменения и клинические проявления обусловлены именно действием дельта-вируса. В отличие от коинфекции, имеющей обычно острое самолимитирующее течение, суперинфекцию характеризует тяжёлое прогрессирующее течение вплоть до возникновения массивного некроза печени или быстро прогрессирующего развития цирроза. Связано это с тем, что при хронической HBV-инфекции (у носителей HBSAg, больных гепатитом B) в печени постоянно образуется в больших количествах HBSAg, и HDV находит очень благоприятные условия для репликации и осуществления своего повреждающего действия.

Каких-либо специфических патоморфологических признаков, присущих гепатиту дельта, большинство исследователей не обнаруживает. При коинфекции имеются изменения, сходные с таковыми при «чистом» остром гепатите B, но некротический процесс в гепатоцитах обычно более выражен. Для хронического гепатита D характерны значительные воспалительные и некротические изменения в дольках с выраженным перипортальным гепатитом, высокая активность процесса в печени (преобладает хронический активный гепатит умеренной и выраженной активности), быстрое нарушение архитектоники печени и возможность появления морфологических признаков цирроза печени на ранних сроках заболевания (от 2 до 5 лет).

Симптомы и клиническая картина гепатита D

Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) с печёночной комой и без неё

Клинические проявления гепатита, развивающегося в результате коинфекции, чрезвычайно сходны с таковыми при остром гепатите B. Инкубационный период составляет от 6 до 10 недель, характерно циклическое течение.

Преджелтушный период начинается более остро, чем при гепатите B, с ухудшения самочувствия, недомогания, слабости, утомляемости, головной боли. Одновременно отмечают диспепсические явления: снижение аппетита вплоть до анорексии, тошноту, рвоту. Чаще, чем при гепатите B, возникают мигрирующие боли в крупных суставах. Почти у половины больных появляются боли в правом подреберье, что не характерно для гепатита B. Другое отличие от вирусного гепатита B - лихорадка, причём у 30% больных температура тела поднимается выше 38 °С. Продолжительность преджелтушного периода короче, чем при гепатите B, и составляет в среднем около 5 дней.

Желтушный период. С появлением желтухи симптомы интоксикации нарастают. На фоне желтухи сохраняются артралгии (у 30%) и субфебрилитет. Усиливаются слабость, утомляемость; чаще выявляют кожный зуд; сохраняются боли в правом подреберье, не связанные с приёмом пищи. Нередко отмечают уртикарные высыпания на коже. Наиболее продолжительные симптомы желтушного периода: слабость, снижение аппетита, боли в правом подреберье. У всех больных увеличивается печень на 1–3 см, край её эластичный, гладкий, чувствительный при пальпации. Чаще, чем при гепатите B, увеличивается селезёнка. В сыворотке крови повышено содержание билирубина за счёт связанной фракции, активность трансфераз намного выше, чем при остром гепатите B. Значительно повышается показатель тимоловой пробы, что не свойственно для гепатита B; сулемовая проба остаётся нормальной. Гипербилирубинемия длится в среднем до 1,5 мес, гиперферментемия - до 2–3 мес.

Заболевание нередко имеет двухволновое течение с клинико-ферментативным обострением, что можно объяснить присутствием в организме двух вирусов с различными биологическими свойствами. Предполагают, что первая волна - проявление HBV-инфекции, а вторая обусловлена дельта-инфекцией, так как к этому времени в организме уже достаточно молекул HBS-антигена, необходимого для репродукции HDV. Однако некоторые исследователи объясняют наличие второго пика АЛТ активизацией репликации HBV после периода подавления его репликации дельта-вирусом. У 60% больных на 18–32-й день от начала желтухи на фоне начинающегося улучшения нарастают слабость, головокружение, боли в области печени; вновь увеличивается печень, повышается показатель тимоловой пробы и активность трансфераз. Часто активность АСТ выше активности АЛТ, коэффициент де Ритиса более 1. Возможно снижение сулемового теста и протромбинового индекса. У некоторых больных наблюдают только ферментативное обострение без каких-либо клинических проявлений. Заболевание чаще протекает в среднетяжёлой и тяжёлой форме; в 5–25% случаев развивается фульминантная (молниеносная) форма, заканчивающаяся летально. У взрослых 60–80% фульминантных форм HBSAg-позитивного гепатита обусловлены HDV-инфекцией. При благополучном течении гепатита смешанной этиологии длительность болезни составляет 1,5–3 мес. Болезнь заканчивается выздоровлением (примерно в 75% случаев) либо смертью - при фульминантной форме болезни. Развитие хронического гепатита наблюдают редко (1–5%). Исчезновение HBSAg свидетельствует и о выздоровлении от дельта-инфекции.

Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B

Данный вариант заболевания может протекать как манифестно, так и клинически латентно, однако у 60–70% больных всё-таки регистрируют или эпизод желтухи, или классическую картину желтушного варианта острого гепатита. Инкубационный период длится 3–4 недели. Преджелтушный период характеризует острое, иногда бурное начало. Продолжительность его не превышает 3–4 дней. В отличие от острого гепатита B более чем у половины больных температура тела выше 38 °С, появляются артралгии и боли в правом подреберье, у отдельных больных отмечают уртикарную сыпь на коже. Через 2–3 дня моча становится тёмной, кал обесцвечивается, увеличиваются печень и селезёнка, появляется желтушность склер и кожи.

В желтушном периоде самочувствие больных ухудшается, нарастают симптомы интоксикации, температура тела остаётся повышенной ещё 3–4 дня, не прекращаются боли в суставах, а боли в правом подреберье регистрируют чаще, чем до появления желтухи, и они носят постоянный характер.

При осмотре больных обращает на себя внимание значительное увеличение и плотность как печени, так и селезёнки. Более чем у 40% больных появляется отёчно-асцитический синдром. В сыворотке крови - гипербилирубинемия (сохраняется обычно более 2 мес), гиперферментемия (нередко с извращением коэффициента де Ритиса). Активность АЛТ и АСТ остаётся высокой дольше, чем при гепатите B и гепатите смешанной этиологии, причём практически ни у одного пациента уровень активности ферментов не достигает нормы.

В отличие от других вирусных гепатитов при остром гепатите дельта у носителей HBSAg существенно нарушается белково-синтетическая функция печени, что проявляется снижением показателя сулемовой пробы уже в первые 10 дней желтушного периода и повышением тимоловой пробы. Снижается количество альбуминов, повышается содержание γ-глобулиновой фракции. Развитие отёчно-асцитического синдрома при этом варианте HDV-инфекции связано как с понижением синтеза альбуминов, так и с качественным их изменением. У преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отёчно-асцитического синдрома, кратковременными (1–2-дневными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже. Выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне, а у других заболевание при- нимает прогредиентный характер: развиваются подострая дистрофия печени, печёночная энцефалопатия, и наступает летальный исход.

Выздоровление наступает крайне редко, исходы почти всегда неблагоприятны: либо летальный исход (при фульминантной форме или при тяжёлой форме с развитием подострой дистрофии печени), либо формирование хронического гепатита D (примерно у 80%) с высокой активностью процесса и быстрым переходом в цирроз печени.

Ещё один возможный вариант суперинфекции - заражение дельта-вирусом больных хроническим гепатитом B. Клинически это проявляется обострением до того благоприятно протекающего гепатита, появлением интоксикации, желтухи, гиперферментемии, а также прогрессией в цирроз печени.

Диагностика гепатита D

Вирусный гепатит смешанной этиологии можно предположить при соответствующем эпидемиологическом анамнезе (переливание крови, внутривенное введение наркотиков и др., многократные парентеральные вмешательства и т.д.), более остром, чем при гепатите B, начале заболевания, лихорадке, непродолжительном преджелтушном периоде с болями в правом подреберье и суставах, двухволновом и более тяжёлом течении гепатита, выраженной гиперферментемии, повышении (нерезком) показателей тимоловой пробы.

Специфическая диагностика основана на выявлении маркёров активной репликации обоих вирусов: HBV, HDV.

Таблица Сывороточные маркёры HDV-инфекции

С первых дней появления желтухи в сыворотке крови обнаруживают HBSAg, анти-HBV IgM в высоком титре, HBE-антиген, HDAg и/или анти-дельта (анти-дельта IgM). Анти-дельта IgM вырабатываются уже в остром периоде и служат основным маркёром дельта-инфекции.

Их можно определить в течение 1–3 нед в высоком титре, затем они перестают выявляться, анти-дельта IgG выявляют уже через 1–3 нед от начала желтушного периода болезни. Однако приблизительно у 20% больных не удаётся выявить анти-дельта IgM, а выявление анти-HD IgG может задерживаться на 30–60 дней, и в этом случае дельта-инфекция не будет диагностирована, если не проверять анти-HD IgG в сыворотке крови повторно. Методом ПЦР РНК HDV в сыворотке крови определяют в течение 1–3 нед от начала желтушного периода.

В сыворотке крови пациентов с суперинфекцией в продромальном периоде и с первых дней желтушного периода выявляют HBSAg, HBCAg или анти-HBE, но анти-НВС IgM отсутствуют. Также выявляют анти-дельта IgM и немного позднее (через 1–2 нед) - анти-дельта IgG. РНК HDV обнаруживают в крови больных как в продромальном периоде, так и с первого дня желтушного периода, и затем постоянно тестируют кровь при развитии хронической инфекции изолированно или наряду с ДНК HBV. При развитии тяжёлого течения гепатита дельта нередко из крови исчезает HBSAg и ДНК HBV, но определяется РНК HDV. Этот феномен большинство исследователей трактуют как следствие подавления репликативной активности HBV дельта вирусом.

Предположение об остром ВГD должно возникнуть при очень коротком преджелтушном периоде, сочетании выраженной гепатоспленомегалии с болями в правом подреберье, отёчно-асцитическим синдромом, лихорадкой, гипербилирубинемией, гиперферментемией, низких значениях сулемовой пробы, повышении показателя тимоловой пробы и уровня γ-глобулиновой фракции в сыворотке крови. Острый гепатит дельта следует предположить также при появлении желтухи у «здоровых» носителей HBSAg или при обострении ХГB. Таким образом, при острой дельта-вирусной инфекции необходимо проводить дифференциальную диагностику, прежде всего, с острым и обострением хронического ВГB.

Таблица Дифференциальная диагностика острого гепатита B, острого гепатита B с дельта-агентом (коинфекция), острого гепатита дельта у вирусоносителя гепатита B (суперинфекция) и гепатита А

Таблица Стандарт диагностики гепатита (стационарная помощь)План ведения больного желтушной формой острого вирусного гепатита B с дельта-агентом (коинфекция) и острого гепатита дельта у вирусоносителя гепатита B (суперинфекция)

Информация о больном: данные анамнеза: внутривенное введение психоактивных средств, парентеральные вмешательства за 1–6 мес до появления первых признаков болезни, острое или подострое начало болезни, наличие симптомов преджелтушного периода гепатита D (лихорадка, боли в животе, выраженная интоксикация), короткий продромальный период, появление желтухи, ухудшение состояния с появлением желтухи.

Биохимический анализ крови. Исследование крови на маркёры вирусных гепатитов:

Повышение активности АЛТ и АСТ (более 30–50 норм), увеличение связанной и свободной фракций билирубина, нормальные показатели протромбинового индекса. Обнаружение маркёров острой фазы HBV в сыворотке крови - HBSAg и анти-HBV IgM, обнаружение в крови анти-дельта IgM и/или анти- дельта IgG - диагноз: «острый вирусный гепатит B с дельта-агентом (коин- фекция), желтушная форма, средняя степень тяжести» (см. тактику лечения);

Повышение активности АЛТ и АСТ (более 30–50 норм), увеличение связан- ной и свободной фракций билирубина, нормальные показатели протромби- нового индекса. Отсутствие маркёров острой фазы HBV в сыворотке крови (анти-HBV IgM) при наличии положительного теста на HBSAg, обнаружение в крови анти-дельта IgM и/или анти-дельта IgG - диагноз: «острый ВГD у вирусоносителя ВГB (суперинфекция), желтушная форма, средняя степень тяжести» (см. тактику лечения).

Информация о больном: значительное ухудшение состояния с появлением желтухи (усиление тошноты, появление рвоты, нарастание слабости). Действия: контроль протромбинового индекса ежедневно, внеочередное биохимическое исследование крови

Информация о больном. Снижение протромбинового индекса до 60–50%, нарастание гипербилирубинемии, нарастание активности трансаминаз или резкое уменьшение их активности. Появление головокружения, уменьшение размеров печени, появление болезненности при пальпации печени, проявления геморрагического синдрома. Диагноз: «острый вирусный гепатит B с дельта-агентом (коинфекция), желтушная форма, тяжёлое течение» или «острый гепатит дельта у вирусоносителя ВГB (суперинфекция), желтушная форма, тяжёлое течение». Действия: интенсификация терапии.

Информация о больном. Дальнейшее ухудшение состояния больного, появление возбуждения или заторможенности, снижение протромбинового индекса (менее 50%), появление симптомов ОПЭ. Действия: перевод в отделение (палату) интенсивной терапии (см. тактику лечения); плазмаферез, дегидратационная терапия (уменьшение отёка мозга), купирование возбуждения, ИВЛ при необходимости.

Лечение гепатита Д

Все больные острой дельта-вирусной инфекцией подлежат госпитализации.

Патогенетическую терапию проводят, как и при гепатите B, с учётом тяжести клинических проявлений.

Таблица Тактика ведения и патогенетическое лечение больного желтушной формой острого вирусного гепатита B с дельта-агентом (коинфекция) и острого гепатита дельта у вирусоносителя гепатита B (суперинфекция) в зависимости от тяжести течения заболевания

Клиническая форма болезни	Тактика ведения	Патогенетическая терапия
Клиническая форма болезни	Тактика ведения	препараты	дозы	схемы
Лёгкая	Больные не нуждаются в медикаментозном лечении. Вполне достаточна базисная терапия, включающая режим, диету (стол № 5), охрану печени от дополнительных нагрузок, полупостельный режим. Рекомендуют обильное питье до 2–3 л в сутки. Необходимо добиваться ежедневного опорожнения кишечника	-	-	-
Среднетяжёлая	Среднетяжёлую форму в большинстве случаев можно лечить так же, как лёгкую. Если из-за тошноты больной не может пить, а интоксикация сохраняется, необходимо парентеральное введение дезинтоксикационных средств		По 400 мл внутривенно, капельно	1 раз в день ежедневно, 3–10 дней
Тяжёлая (без печёночной комы)	Требуется более интенсивное, систематическое проведение дезинтоксикационной инфузионной терапии. Назначение глюкокортикоидов не показано	5% раствор декстрозы, 0,9% раствор натрия хлорида	По 400 мл каждого раствора внутривенно, капельно	2 раза в день ежедневно, 10–15 дней
Тяжёлая (с печёночной комой)	Экстракорпоральная детоксикация (применение повторных сеансов плазмафереза). Переливание свежезамороженной плазмы и раствора альбумина - проводят с целью коррекции дефицита факторов свёртываемости и метаболических нарушений, обеспечения транспортной и онкотической функций крови	Свежезамороженная плазма	200–400–600 мл в/в, капельно	1–2 раза в сутки
		Альбумин	10–20% раствор внутривенно 100–200 мл, в/в капельно	1–2 раза в сутки
	С целью уменьшения цитолиза гепатоцитов применяют большие дозы ингибиторов протеолиза (апротинин: гордокс, контрикал) и ингибиторов фибринолиза (аминокапроновая кислота)	Контрикал	50 000 ЕД	2 раза в сутки внутривенно, капельно
		Гордокс	200 000 ЕД	2 раза в сутки внутривенно, капельно
		Аминокапроновая кислота	5% раствор, 100 мл, в/в, капельно	1 раз в сутки
	С целью дегидратации и уменьшения отёка мозга используют маннитол, декстран, реоглюман, фуросемид, при этом следует учитывать неизбежное снижение концентрации калия в крови, которое требует своевременного его восполнения	Маннитол	10% раствор в/в, капельно	В суточной дозе 0,5–1,0 г/кг
		Фуросемид	40–80 мг в/в или в/м	1 раз в сутки
	При развитии метаболического ацидоза проводят коррекцию кислотнощелочного состояния: вводят внутривенно натрия гидрокарбонат, а при метаболическом алкалозе повышают дозы калия (до 6–12 г в сутки)	Натрия гидрокарбонат	4% раствор в/в под контролем кислотно-основного состояния	1 раз в сутки
	Для профилактики осложнений, обусловленных бактериальной флорой (пневмония, пиелонефрит, сепсис), в комплексную терапию включают антибиотики широкого спектра действия; для деконтаминации кишечника - плохо всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия	Канамицин	Внутрь 1,0 г	4 раза в сутки, 10 дней
	Приступы психомоторного возбуждения должны быть купированы с целью максимального ограничения энергетических затрат. Возможен перевод на ИВЛ	Диазепам	2–4 мл 0,5% раствора	1 раз в сутки
		Галоперидол	0,5% раствор, 1 мл В/м	2–3 раза в сутки
	Для предупреждения кишечной аутоинтоксикации, уменьшения образования и всасывания аммиака и улучшения опорожнения кишечника показано введение лактулозы	Лактулоза	30–45 мл через зонд или в клизмах	С интервалом в 4–6 часов, 10 дней

Вследствие прямого цитопатического действия HDV кортикостероиды противопоказаны.

Диспансеризация реконвалесцентов

Пациенты, перенёсшие ОГB с дельта-агентом (коинфекция), подлежат диспансерному наблюдению в течение 12 мес после выписки из стационара. Интервалы между осмотрами, лабораторными исследованиями, критерии снятия с учёта соответствуют таковым при моноинфекции ВГВ. Пациенты, перенёсшие острый ВГD на фоне вирусоносительства ВГB (суперинфекция) с персистирующей HBS-антигенемией, стойко определяемыми анти-HDV IgG, признаками развития хронического гепатита, остаются на учёте у врача без ограничения срока.

Памятка для пациентов

В стационаре у Вас была диагностирована смешанная инфекция двумя вируса- ми: HBV и HDV.

Вам необходимо знать, что исчезновение желтухи, удовлетворительные лабораторные показатели и хорошее самочувствие не служат показателями полного выздоровления, так как полное восстановление здоровья печени наступает в течение 6 мес. Для предупреждения обострения заболевания важно строго соблюдать врачебные рекомендации, относящиеся к последующему наблюдению и обследованию в условиях поликлиники, режиму дня, диете, а также к условиям труда.

Режим и диета такие же, как при остром гепатите В.

Врачебное наблюдение и контроль

Обследование перенёсших гепатит B и D проводят через 1, 3 и 6 мес, а затем в зависимости от заключения диспансерного врача. Снятие с учёта при благоприятном исходе производят не ранее 12 мес после выписки из стационара.

Помните, что только наблюдение врача-инфекциониста и регулярное лабораторное исследование позволят установить факт Вашего выздоровления или перехода заболевания в хроническую форму. В случае назначения врачом противовирусного лечения Вы должны строго соблюдать режим введения препарата и регулярно приходить на лабораторный контроль показателей крови, так как это позволит максимально снизить вероятность побочного действия препарата и обеспечить контроль над инфекцией.

Явиться на лабораторное обследование нужно натощак в строго назначенный врачом день.

Ваше первое посещение КИЗ поликлиники назначает лечащий врач. Установленные контрольные сроки повторных врачебных осмотров в поликлинике или гепатологическом центре обязательны для всех, перенёсших вирусный гепатит B и D. При необходимости Вы можете обращаться в кабинет последующих наблюдений стационаров, или гепатологический центр, или КИЗ поликлиники также и помимо этих сроков.

Будьте внимательны к своему здоровью!
Строго соблюдайте режим и диету!
Являйтесь регулярно на врачебные осмотры!

Профилактика гепатита Д

При HDV-инфекции профилактические мероприятия те же, что и при HBV-инфекции. Вакцинация здоровых людей против гепатита B обеспечивает защиту и от дельта-вирусной инфекции.

Особенно тщательно от возможного присоединения дельта-вирусной инфекции следует оберегать носителей HBS-антигена и больных хроническим гепатитом B. Проводят разъяснительную работу, родственники больного и сам больной гепатитом B должны знать о путях заражения дельта-инфекцией и необходимости соблюдения мер безопасности.

Гепатит Д (дельта-гепатит) является строго антропонозной вирусной инфекцией. Вирус гепатита Д циркулирует только в человеческой популяции. Резервуаром и источником инфекции является больной человек, находящийся в острой или в хронической стадии заболевания, фактором передачи является кровь.

Обязательным условием развития Д-инфекции является наличие в организме больного вирусов гепатита В, находящихся в стадии репликации, так как возбудитель гепатита Д (HDV) не способен к самостоятельной репликации. Для этого процесса он использует белок вируса гепатита В (HBV). Лица, имеющие антитела против вирусов гепатит В, гепатитом Д не заболевают. Моноинфекция HDV невозможна.

Вакцинация против гепатита В защищает от гепатита Д. Заражение человека может происходить при одновременном инфицировании двумя вирусами (коинфекция) или при суперинфекции лиц-носителей HВsAg. При коинфекции заболевание заканчивается выздоровлением. При суперинфекции заболевание часто принимает хроническое течение с ранним развитием цирроза печени (40% и более у детей и 60 — 80% взрослых). Гепатит Д распространен повсеместно. По оценкам ВОЗ в мире насчитывается около 25 млн. человек, которые инфицированы одновременно двумя вирусами.

Рис. 1. При суперинфекции заболевание часто принимает хроническое течение с ранним развитием цирроза печени (40% и более у детей и 60 — 80% взрослых).

Вирус гепатита Д. Микробиология

Вирус гепатита Д самый необычный среди других вирусов.

Он является единственным представителем семейства сателлитов (спутников), поражающий человека и животных.
Отличается неспособностью самостоятельно формировать белки, необходимые для репликации.
Оказывает прямое цитопатическое (разрушающее) действие на печеночные клетки.

История открытия

Впервые антигены вируса гепатита Д (дельта-антигены) были обнаружены М. Rizеtto с соавторами в 1977 году в ядрах печеночных клеток (гепатоцитах) у больных с крайне тяжелым течением гепатита В во время вспышки заболевания в Южной Европе с применением метода иммунофлюоресценции.

Таксономия возбудителя

Возбудителем дельта гепатита является РНК-содержащий гепатотропный вироид — дефектный, несовершенный вирус рода Deltavirus семейства Togaviridae.

Строение

Вирионы дельта-вируса имеют округлую форму, диаметр составляет 28 — 43 нм. Снаружи вирус окружен суперкапсидной оболочкой, содержащей HBs-антиген. В центре (сердцевине) находится однонитевая РНК и 2 дельта-антигена (Dag).

Геном вируса

Геном вируса Д представлен однонитевой кольцевой молекулой РНК, состоящей из 1700 нуклеотидов. Геном чрезвычайно мал, что объясняет его дефектность — неспособность к самостоятельной репликации. Роль «помощника» играет вирус гепатита В.

Репродукция

Репликация дельта-вирусов происходит в ядрах печеночных клеток только в присутствии вирусов гепатита В, которые обеспечивают его белками поверхностной оболочки — HbsAg.

HbsAg способствует проникновению HDV в гепатоциты, так как сами вирионы не способны это делать из-за недостатка рге-S1 и рге-S2 пептидов.

Антигенная структура

В РНК дельта-вируса закодирован антиген — вирус-пецифический полипептид HDAg (собственный антиген нуклеокапсида), состоящий из 2-х белков: p27 (Dag-Large) и p24 (Dag-Small). Дельта-антигены не проявляются в нужной мере на поверхности печеночных клеток и участия в реакциях Т-клеточного иммунитета не принимают.

Для образования внешней оболочки возбудители используют HBs-антиген. HDAg появляется в ядрах печеночных клеток в конце инкубационного периода и сохраняется в течение всей острой фазы заболевания. Обнаружить антиген достаточно сложно. Методика его выявления применяется только в высокоспециализированных лабораториях.

Антитела против вирусов HDV не оказывают надлежащее действие.

Культивирование

Процесс культивирования вируса в настоящее время находится в стадии разработки. В лабораторных условиях заболевание воспроизводится на шимпанзе и североамериканских лесных сурках.

Устойчивость

Вирус гепатита Д проявляет высокую устойчивость к факторам внешней среды — нагреванию, замораживанию, оттаиванию, воздействию кислот, ферментов гликозидаз и нуклеаз. Легко разрушаются протеазами и щелочами.

Рис. 2. Структура HDV. 1 — РНК НDV, геном вируса. 2 — нуклеокапсид вируса. 3 — HBs-антиген.

Эпидемиология гепатита Д

Гепатит Д опасен тем, что при инфицировании у лиц, имеющих в сыворотке крови HbsAg, заболевание принимает тяжелое течение, отмечается высокая частота хронизации заболевания и развития цирроза печени. Заболеть гепатитом Д может любой человек в любой точке земного шара, не имеющий в крови антитела против HBsAg. Заболевание протекает в виде отдельных вспышек. Инфицируются в основном лица молодого возраста, передача инфекция у которых осуществляется контактным (половым) путем. Эпидемиология гепатита Д сходна с таковой при гепатите В.

Распространение заболевания

По оценкам ВОЗ в мире насчитывается около 25 млн. человек, которые инфицированы одновременно двумя вирусами.

Более 20% носителей HbsAg и 60% лиц с хроническим гепатитом (высокая распространенность) регистрируется в некоторых странах Африки (Нигер, Кения, Центрально-африканская республика), Венесуэле, Южной Италии, Румынии и в Южных районах Молдовы.
10 — 19% носителей HbsAg и 30 — 60% лиц с хроническим гепатитом (средняя распространенность) регистрируется в некоторых странах Африки (Сомали, Нигерия, Бурунди и Уганда), в Калифорнии (США), В России (Тува и Якутия).
3 — 9% носителей HbsAg и 10 — 30% лиц с хроническим гепатитом (низкая распространенность) регистрируется в Эфиопии, Либерии, США, Эстонии, Литве, Латвии и Европейской части России.
2 % носителей HbsAg и 10% лиц с хроническим гепатитом (очень низкая распространенность) регистрируется в странах Центральной и Северной Европы, Японии, Китае, Уругвае, Чили, Аргентине, Австралии и южной части Бразилии.

Рис. 3. Распространение гепатита Д. Черным обозначены эндемичные регионы, серым — регионы, где регистрируется заболевание у лиц из групп риска, квадраты — регионы, где регистрируются эпидемические вспышки.

Резервуар и источник инфекции

Резервуаром и источником инфекции является человек с острой или хронической формой инфекции, как с манифестным, так и субклиническим (бессимптомным) течением заболевания. Вирус гепатита Д передается только с кровью. Контактный механизм передачи возбудителей является основным. Для инфицирования требуется достаточно большая концентрация дельта-вирусов.

Как передается гепатит Д

Дельта-вирусы передаются искусственными (при лечебно-диагностических процедурах, внутривенном введении наркотиков, тату и др.) и естественными (контактным, половым, вертикальным) путями.

Присутствие в крови HbsAg — обязательное условие развития дельта-гепатита.

Посттртансфузионный гепатит Д в настоящее время регистрируется редко, причиной чему является повсеместное тестирование крови доноров на наличие HbsAg.
Половой путь распространения инфекции реализуется часто при гомо- и гетеросексуальных связях. При этом наиболее часто имеет место суперинфекция. В группе риска находятся гомосексуалисты и проститутки.
Вертикальный путь передачи инфекции (от матери к ребенку) регистрируется редко. Дельта-вирусы проникают через плаценту к плоду и заражают его. От инфицированной матери заражаются новорожденные. Доказано, что с молоком матери возбудители не передаются.
Регистрируются случаи передачи инфекции в быту через микротравмы и при сексуальных контактах.
Имеет место передача вирусов гепатита Д при медицинских манипуляциях с использованием недостаточно эффективно обработанных шприцов, игл и многочисленных медицинских инструментов.
Случаи заражения отмечаются у пациентов отделений гемодиализа и при переливании крови и ее компонентов.
Вирусы передаются при пересадке тканей и органов.
Передача инфекции отмечается при внутривенном введении наркотиков, нанесении татуировок, пирсинга, прокалывании ушей и иглоукалывании.
Не отрицается факт передачи инфекции от кровососущих насекомых.

Коинфекция (одновременное заражение вирусами В и Д) чаще встречается у шприцевых наркоманов и при массивных трансфузиях. Суперинфекция (инфицирование носителей HbsAg) отмечается при парентеральном и половом путях передачи гепатита Д.

Факторы и группы риска

Беспорядочные половые связи, наркомания, профессиональный контакт, гемотрансфузии, гемодиализ — обстоятельства, которые способствуют распространению инфекции. В группу риска входят гомосексуалисты и проститутки, наркоманы, медицинские работники, пациенты гемодиализа, больные гемофилией. В 40% случаев установить источник заражения не удается.

Рис. 4. Способствуют распространению инфекции беспорядочные половые связи, наркомания, профессиональный контакт, гемотрансфузии, гемодиализ.

Патогенез заболевания

При инфицировании вирусами гепатита В и Д возбудители быстро проникают в ядра гепатоцитов. Поражение печеночной клетки вирусами гепатита В происходит не в результате прямого цитопатогенного действия возбудителя, а в результате воздействия цитотоксических иммунных комплексов с участием HLA (комплекса гистосовместимости). Вирусы гепатита Д оказывают на клетку прямое повреждающее действие.

В результате сочетанной инфекции заболевание протекает тяжело и длительно.

Клинически сочетание 2-х инфекций протекает в 2-х вариантах:

При одновременном заражении вирусами обоих видов (коинфекция) заболевание обычно протекает доброкачественно и заканчивается выздоровлением. При этом размножение HDV подавляет репликацию HВV.
При заражении вирусом Д больного, в крови которого присутствует HbsAg (суперинфекция), заболевание протекает тяжело, часто регистрируются фульминантные формы с летальным исходом. Отмечается высокая частота хронизации патологического процесса и развития цирроза печени (40% и более у детей, 60 — 80% у взрослых).

Гистологически при исследовании аутопсийного и биопсийного материала в печени выявляются массивные участки некроза и мелкокапельное скопление жира. Морфологическим признаком заболевания является некроз гепатоцитов без выраженной воспалительной реакции.

После перенесенного гепатита Д остается прочный длительный иммунитет.

Рис. 5. Пораженная печень при дельта-гепатите.

Клинические симптомы гепатита D

При инфицировании дельта-вирусами заболевание развивается остро. Его течение, особенности лечения и прогноз зависит от типа заражения — коинфекция или суперинфекция. В любом случае при заболевании развивается тяжелое поражение печени.

Симптомы гепатита Д при коинфекции

Коинфекция нередко регистрируется у наркоманов. Заболевание протекает тяжелее, чем при вирусном гепатите В. Длительность инкубационного периода составляет от 1,5 до 6 месяцев (в среднем 50 — 90 дней).

Преджелтушный период короткий (3 — 5 дней), заболевание протекает остро с явлениями выраженной интоксикации, высокой температурой тела, повторной рвотой, мигрирующими болями в крупных суставах.

С появлением желтухи симптомы интоксикации нарастают, моча приобретает темную окраску, кал становится цвета «замазки», часто больного беспокоят сильные боли в правом подреберье, в течение 3 — 5 дней — лихорадка. Увеличивается печень и селезенка. Развивается отечно-асцитический сидром. Через 2 — 4 недели от момента начала желтушного периода у половины больных отмечается повторное повышение в сыворотке крови трансаминаз, усиление болей в правом подреберье, нарастание интоксикации. Предполагается, что первичные симптомы связаны с репликацией HBV, а повторные симптомы ухудшения состояния больного связаны с репликацией HDV.

Течение коинфекции относительно доброкачественное, восстановительный период длительный. В 1/3 случаев развивается хроническая форма заболевания.

Рис. 6. Желтуха при гепатите.

Симптомы гепатита Д при суперинфекции

При присоединении дельта-инфекции у больных-носителей HbsAg, заболевание быстро приобретает тяжелое течение, так как вирусы гепатита Д интенсивно размножаются в присутствии HBV. У здоровых носителей HbsAg и больных хроническим гепатитом В при суперинфекции отмечается стремительное ухудшение общего состояния. В случае развития фульминантной формы гепатита смертность достигает 20%.

Рис. 7. Фульминантная форма гепатита.

Хронический гепатит Д

Хроническое течение гепатит Д приобретает в 50 — 70% случаев. Характерных только для хронической формы заболевания клинических симптомов нет. Как и при других хронических гепатитах у больных регистрируются следующие клинические признаки: слабость, снижение аппетита, немотивированные ознобы длительностью 1 — 3 суток без катаральных явлений, печеночная пурпура, печеночные «ладони» и «звездочки» на коже верхней половины туловища, повышенная кровоточивость (связанна с нарушением системы свертывания крови), увеличение селезенки и печени, развитие отечно- асцитического синдрома (связан с нарушением дезинтоксикационной и белково-синтетической функции печени). При хроническом холестазе отмечается выраженная желтуха, пигментация и зуд кожи, ксантомы, диспептические расстройства, увеличение печени и селезенки.

При тяжелом течении хронического гепатита активно разрастается соединительная ткань в портальных трактах и паренхиме печени, развивается цирроз. Печень увеличивается, уплотняется, становится болезненной. Нарушается метаболизм половых гормонов, что проявляется аменореей, гинекомастией, снижением полового влечения. Цирроз печени развивается при тяжелом течении заболевания у 40% детей и 60 — 80% взрослых. Тяжелое поражение печени является причиной высокой летальности.

О нарушении белково-синтетической функции печени говорят следующие показатели: гипоальбуминемия, повышение уровня гамма-глобулинов, снижение показателей тимоловой и сулемовой проб. Повышается уровень билирубина и трансаминаз.

Отмечаются изменения иммунологических показателей: снижается уровень и функциональная активности Т-лимфоцитов, понижается интерферонпродуцирующая способность лимфоцитов. Формируется иммунный ответ в отношении продуктов разрушения печеночных клеток.

Хронический гепатит Д может протекать с медленным прогрессированием (в течение 10 и более лет), быстрым прогрессированием (от 1 до 2 лет) или иметь относительно стабильное течение.

Рис. 8. При тяжелом течении хронического гепатита активно разрастается соединительная ткань в портальных трактах и паренхиме печени, развивается цирроз органа.

Диагностика

Серологическая диагностика гепатита Д

Диагностика гепатита Д основывается на лабораторных методах исследования. Связь HDV и HВV при гепатите Д предполагает наличие разных серологических профилей инфекции. Серологическая диагностика гепатита Д направлена на выявление антигенов к вирусам гепатита Д (HDAg), РНК HDV, антител иммуноглобулинов класса М и G (анти-HDV IgM и анти-HDV IgG). Антигены выявляются в ткани печени и сыворотке крови, антитела — в сыворотке крови с использованием ИФА и РИА.

РНК HDV, HDAg и анти-HDV IgM являются маркерами репликации вируса.
Анти-HDV IgG появляются в период выздоровления и свидетельствуют о ранее перенесенной инфекции.

Антигены к дельта-вирусу

Антигены к дельта-вирусу появляются в ядрах гепатоцитов в конце инкубационного периода (первые 10 — 12 дней заболевания) и сохраняются в течение всей острой фазы заболевания. Методика определения их достаточно сложная и производится только в высокоспециализированных лабораториях.

Антитела к дельта-вирусу класса М

Анти-HDV IgM появляются в сыворотке крови через 10 — 15 дней после появления клинических проявлений заболевания. Они указывают на активность инфекционного процесса. Их уровень достаточно велик в период репликации вирусов, и значительно снижается в период ремиссии. Стойкое и длительное увеличение концентрации анти-HDV IgM говорит о хронизации инфекционного процесса.

Антитела к дельта-вирусу класса G

Анти-HDV IgG появляются в сыворотке крови через 2 — 11 недель от начала заболевания и далее присутствуют в сыворотке крови в течение длительного времени.

HBsAg и анти-НВс

При одновременном заражении вирусами В и Д (коинфекция) в сыворотке крови больного обнаруживаются HBsAg, HbeAg и анти-НВс.

Обнаружение РНК дельта-вируса

РНК вируса появляются в крови на 2 — 3 неделе заболевания и является первым диагностическим маркером заболевания. Особое значение этому анализу придается в случаях развития серонегативного гепатита Д. Современные тест-системы позволяют обнаружить от 10 до 100 копий/мл.

Особенности серологической диагностики при сочетанной инфекции

Поскольку репликация HDV происходит только при помощи вируса-помощника В, то при сочетанном одновременном заражении (коинфекции) вначале происходит репликация HBV. В последующем репликация дельта-вирусов подавляет репликацию вирусов гепатита В и в сыворотке крови начинает уменьшаться уровень HBsAg и уровень HbeAg в ядрах гепатоцитов. Снижение титра анти-НВс создает диагностические трудности.

При суперинфекции анти-HDV IgG начинают выявляться уже в остром периоде заболевания, их титр превышает 1:1000. Данный серологический тест является лабораторным диагностическим критерием при проведении дифференциальной диагностики между ко-инфекцией и суперинфекцией.

Особенности серологической диагностики при хронической дельта-инфекции

При хроническом гепатите Д антигены и РНК вируса выявляются в сыворотке крови в течение длительного времени.

В большинстве случаев при заболевании отмечается отсутствие маркеров активной репликации HBV (анти-НВс IgM и HbeAg) на фоне показателей активной репликации HDV (дельта-антигена и анти-HDV IgM).
В небольшой части случаев при хронической дельта-инфекции регистрируются маркеры активной репликации двух видов вирусов.

Биохимические анализы крови

На развитие синдрома цитолиза указывает повышенный уровень трансаминаз (АЛТ и АСТ), который отмечается на 15 — 32 день заболевания. Показатель активности АЛТ превышает показатель активности АСТ.
При синдроме холестаза отмечается повышенный уровень общего билирубина и холестерина, щелочной фосфатазы и глутамилтранспептидазы.
На развитие синдрома мезенхиального воспаления указывает повышение уровня иммуноглобулинов, повышается тимоловая и снижается сулемовая пробы.
При синдроме печеночно-клеточной недостаточности снижается уровень проагулянтов (протромбина и фибриногена), альбуминов и холестерина.

Рис. 8. Серологическая диагностика направлена на выявление антигенов и антител к вирусам.

Лечение и профилактика гепатита Д

Репродукция вирусов гепатита Д происходит только в присутствии в организме больного вирусов гепатита В, поэтому лечение заболевания и профилактические мероприятия аналогичны таковым при гепатите В.

Подробно о лечении и профилактике гепатита В читай в статьях:

Прививка от гепатита и другие меры профилактики гепатита В

Рис. 10. Вакцины от гепатита В предохраняют от заражения вирусным гепатитом Д.